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组蛋白去乙酰化酶 3（HDAC3）是癌症治疗关键靶点。为挖掘天然抑制剂，研究人员通过 GC-MS 代谢组学等技术分析发酵竹笋代谢谱，发现 5 - 甲基四氢叶酸（5-MTHF）与 HDAC3 结合亲和力达 - 9.0 kcal/mol，稳定性及安全性优于商用抑制剂，为抗癌药物开发提供新方向。
癌症治疗领域一直面临着药物特异性不足、副作用显著等挑战，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）作为调控染色质重塑和基因表达的关键酶类，其异常表达与肿瘤发生发展密切相关。其中，组蛋白去乙酰化酶 3（HDAC3）因在多种实体瘤和血液肿瘤中过度激活，成为近年来靶向治疗的热点。然而，目前临床应用的 HDAC 抑制剂（如 tucidinostat）普遍存在代谢稳定性差、药物 - 药物相互作用风险高的问题，开发高效低毒的天然来源抑制剂迫在眉睫。在此背景下，印度特里普拉地区的研究人员聚焦于传统发酵食品 —— 发酵竹笋，因其富含短链脂肪酸（SCFA）、叶酸衍生物等具有潜在 HDAC 抑制活性的代谢产物，试图从中挖掘新型 HDAC3 抑制剂。这项研究成果发表在《Food Bioscience》，为天然药物开发提供了全新视角。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- GC-MS 代谢组学：对 4 种发酵竹笋（moiya pangsung、mileye amileye、midukeye、moiya koshak）及原料竹笋进行代谢物 profiling，共检测到 179 种差异代谢物。
- 分子对接：评估代谢物与 HDAC3 的结合亲和力，筛选高潜力抑制剂。
- 分子动力学（MD）模拟：验证复合物稳定性，分析氢键形成及构象变化。
- 药代动力学（ADMET）分析：评估候选化合物的毒性、代谢特性及药物相互作用风险。
研究结果
代谢组学分析揭示发酵竹笋特征性代谢物
通过 GC-MS 对比发酵与未发酵竹笋代谢谱，发现发酵过程显著上调 5 - 甲基四氢叶酸（5-MTHF）、L - 苏氨酸、N - 乙酰半乳糖胺等代谢物。其中，5-MTHF 在 KEGG 通路分析中与肺癌信号通路显著关联，提示其潜在抗癌活性。
分子对接验证 5-MTHF 与 HDAC3 的强结合能力
分子对接结果显示，5-MTHF 与 HDAC3 的结合能达 - 9.0 kcal/mol，显著高于商用抑制剂 tucidinostat（-7.8 kcal/mol）。其结合模式主要通过氢键与疏水作用锚定在 HDAC3 催化结构域，表明 5-MTHF 可有效占据酶活性位点。
分子动力学模拟证实复合物稳定性
MD 模拟显示，HDAC3-5-MTHF 复合物的均方根偏差（RMSD）为 0.280 nm，回转半径（Rg）1.752 nm，平均氢键数 2.029 个，均优于 tucidinostat 复合物参数，表明 5-MTHF 与 HDAC3 形成更稳定的结合构象，具备成药潜力。
药代动力学特性优于传统抑制剂
ADMET 分析表明，5-MTHF 无细胞色素 P450（CYP）抑制活性，毒性低，药物 - 药物相互作用风险显著低于 tucidinostat。结合能分解显示，其总结合自由能为 - 190.28 KJ/mol，约为 tucidinostat（-49.16 KJ/mol）的 4 倍，进一步支持其结合特异性与稳定性。
结论与讨论
本研究首次通过多组学整合策略，从传统发酵竹笋中筛选出天然 HDAC3 抑制剂 5-MTHF。其不仅具备优于临床药物的结合亲和力与稳定性，且展现更安全的药代动力学特征，为开发低毒高效的抗癌药物提供了新候选分子。研究结果同时揭示发酵食品的健康益处可能与其富含的叶酸衍生物相关，拓展了功能性食品与天然药物开发的交叉领域。值得注意的是，HDAC3 在不同组织中的特异性功能（如棕色脂肪组织的体温调节、肝脏代谢调控）提示需进一步在肿瘤模型中验证 5-MTHF 的靶向选择性，为后续临床前研究奠定基础。
这项研究不仅为癌症治疗提供了潜在药物分子，更强调了传统发酵食品作为天然药物宝库的重要价值，为 “从食物到药物” 的转化研究提供了典范。未来可结合表观遗传组学技术，深入解析 5-MTHF 调控 HDAC3 的下游信号网络，推动其向临床应用的转化。
