线粒体疾病中丝氨酸从头合成的保护作用机制及其治疗潜力

这篇开创性研究揭示了线粒体肌病（MM）中丝氨酸（serine）代谢的关键作用。通过抑制磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）阻断丝氨酸从头合成（dnSB），发现其通过维持磷脂稳态（PE/PC平衡）、线粒体翻译（ISRmt）和氧化还原平衡延缓疾病进展，为线粒体功能障碍提供了新的治疗靶点。

　　

线粒体疾病中丝氨酸代谢的关键转折

线粒体作为细胞能量工厂，其功能障碍会导致广泛的疾病谱系。近期研究发现，丝氨酸这一非必需氨基酸在线粒体肌病（MM）中展现出惊人的保护作用。通过构建携带Twinkle^dup353–365突变的Deletor小鼠模型，研究团队揭示了丝氨酸从头合成（dnSB）通路在对抗线粒体应激中的核心地位。

PHGDH抑制加剧线粒体病理

采用PHGDH特异性抑制剂NCT-503进行30天干预后，患病小鼠肌肉中丝氨酸水平显著降低至野生型水平。组织学分析显示，呼吸链缺陷纤维（COX-/SDH+）数量增加40%，同时mTORC1通路标志物p-S6阳性纤维增多。值得注意的是，线粒体DNA缺失负荷上升2.5倍，而线粒体质量标志物SDHA和MT-CO1蛋白量保持稳定，暗示dnSB主要影响功能而非结构完整性。

代谢组学揭示磷脂危机

靶向代谢组学显示，抑制dnSB导致：

1. 磷脂酰乙醇胺（PE）前体磷酸乙醇胺积累3倍
2. 线粒体富集部分心磷脂（CL）增加50%
3. 全细胞磷脂酰胆碱（PC）池减少35%
   这种亚细胞区室化的脂质紊乱提示dnSB通过维持膜磷脂平衡保护线粒体功能。

细胞模型验证保守机制

在人类肌原细胞中，线粒体翻译抑制剂放线菌酮（actinonin）处理6小时即触发丝氨酸水平上升2倍，伴随PSAT1表达上调。有趣的是，在无外源丝氨酸条件下，PHGDH抑制使细胞死亡率激增80%，而补充丝氨酸仅能挽救50%的细胞，证实局部合成对细胞存活的关键作用。

治疗启示与未来方向

该研究首次阐明：

• 线粒体疾病中丝氨酸从"非必需"转为"条件必需"氨基酸
• dnSB通过三羧酸循环中间产物支持线粒体翻译重启
• 靶向激活PHGDH或成为新型治疗策略
  这些发现为理解代谢应激响应提供了新范式，并为开发针对线粒体疾病的精准营养干预奠定理论基础。