综述：揭开肿瘤代谢的面纱——聚焦GDH1的视角

这篇综述深入探讨了谷氨酸脱氢酶1（GDH1）在肿瘤代谢重编程中的核心作用。作者系统梳理了GDH1通过催化谷氨酸与α-酮戊二酸（α-KG）的可逆转化，参与三羧酸循环（TCA）回补、表观遗传调控（2-OGDDs）和氧化还原平衡（NADPH/ROS）的多重机制，并分析了其在胶质母细胞瘤（GBM）、胰腺癌、肺癌等肿瘤中的双面作用。特别强调了靶向GDH1抑制剂（如R162、EGCG）的转化潜力，为开发新型抗癌策略提供了代谢视角。

　　

肿瘤代谢中的GDH1：从分子机制到治疗靶点

GDH1介导的酶促反应

GDH1作为线粒体代谢的关键酶，催化谷氨酸与α-KG的可逆转化，使用NAD(P)⁺作为辅酶。其反应方向受pH值和底物浓度调控：低pH促进氧化脱氨（生成α-KG），而高pH利于还原氨基化（生成谷氨酸）。值得注意的是，GDH1对氨的K_m值（13-164 mM）远超生理浓度，因此在多数情况下倾向于α-KG生成。

变构调节与结构特征

GDH1的活性受多种代谢物精细调控：

• 抑制剂：GTP（IC₅₀ 42 nM）、ATP、NADH
• 激活剂：ADP、亮氨酸
  其六聚体结构包含独特的"天线"结构域（残基398-448），该区域突变（如R443S）会导致GTP抵抗和热不稳定性，与高胰岛素/高氨血症综合征（HI/HA）相关。

肿瘤生物学中的多面角色

1. 能量与生物合成
   在葡萄糖匮乏条件下（如胶质瘤），GDH1通过α-KG补充TCA循环，维持ATP和脂质前体供应。EGFR-MEK/ERK/ELK1通路上调GLUD1转录，促进肿瘤适应微环境。

2. 表观遗传重编程
   α-KG作为2-氧戊二酸依赖双加氧酶（2-OGDDs）的必需辅因子，调控组蛋白去甲基化酶（如KDM6A）和DNA去甲基化酶（TET）活性，影响H3K27me³等表观标记。

3. 氧化还原平衡
   GDH1衍生的NADPH支持GSH循环，而α-KG下游代谢物延胡索酸可直接激活GPx1，增强化疗抵抗。在肺癌中，GDH1-K84去乙酰化（SIRT3介导）抑制自噬，促进存活。

4. 氨循环利用
   在乳腺癌中，GDH1/2通过还原氨基化固定氨，最大化氮利用。肿瘤微环境累积的氨（>1 mM）为此过程提供底物。

疾病特异性调控

• 胶质瘤：IDH1^R132H突变导致D-2-HG积累，抑制GDH1但激活GDH2
• 胰腺癌：KRAS突变驱动GOT1依赖途径，削弱GDH1作用
• 肾癌：GLUD1启动子高甲基化与不良预后相关，提示其抑癌作用

靶向治疗进展

已鉴定的抑制剂通过不同机制发挥作用：

• R162：混合型抑制剂（K_i 28.6 μM），逆转肺癌EMT
• EGCG：结合ADP位点（IC₅₀ 1.94 μM），协同放疗增敏
• 硒化合物：如Ebselen靶向Cys残基，诱导ROS依赖性死亡

挑战与展望

需解决GDH1在肾癌等肿瘤中的抑癌矛盾，并开发组织特异性递送系统。联合免疫检查点抑制剂（如PD-1阻断）和代谢干预可能成为未来方向。