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【编辑推荐】为探究 SUMO 化抑制在卵巢癌中的治疗潜力，研究人员对 30 种患者来源卵巢癌模型（OCMs）进行 SUMO 激活酶抑制剂 ML-792 筛选。发现部分模型对 SUMOi 敏感或超敏感，耐药与 ABCB1 上调相关，MYC 靶基因在敏感模型中富集，为 HR proficient 卵巢癌治疗提供新方向。
卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，其发病机制复杂，治疗手段有限，尤其是同源重组修复 proficient（HR proficient）的卵巢癌患者对传统 PARP 抑制剂响应不佳，亟需新的治疗策略。SUMO 化修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰，参与调控细胞周期、基因组稳定性等多种生物学过程。已有研究表明，MYC oncogene 与 SUMO 化通路存在密切关联，但二者在卵巢癌中的相互作用及对治疗敏感性的影响尚不清楚。
为解决这一科学问题，英国曼彻斯特大学（University of Manchester）的研究团队开展了一系列研究。他们以 MYC 依赖的卵巢癌细胞为研究对象，通过药物筛选、分子机制探究及临床前模型验证，揭示了 SUMO 化抑制在卵巢癌治疗中的潜力及相关机制。该研究成果发表在《iScience》杂志，为卵巢癌的精准治疗提供了新的理论依据和治疗靶点。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 患者来源模型（OCMs）筛选：利用 30 种来自 25 名患者的 OCMs，通过增殖实验和集落形成实验（CFA）评估对 SUMO 激活酶抑制剂 ML-792 的敏感性。
- 转录组分析（RNA-seq）：比较敏感与耐药模型的基因表达差异，分析 MYC 靶基因和药物外排泵相关基因的富集情况。
- 细胞生物学实验：通过流式细胞术、免疫荧光和时间 lapse 显微镜观察细胞周期异常、多倍体形成及凋亡情况。
- 药物联合实验：使用 elacridar 抑制药物外排泵，逆转部分模型的耐药性。
研究结果
1. MYC 高表达细胞对 SUMO 化抑制敏感
在 FC-MYC 细胞模型中，SUMO 激活酶抑制剂 ML-792 显著抑制 MYC 高表达细胞的克隆形成能力，诱导多倍体、凋亡及有丝分裂异常，如多极纺锤体、染色体桥等。机制上，MYC 高表达细胞无法有效应对 SUMO 化抑制引发的适应性转录反应，导致细胞周期调控网络失衡，最终引发分裂失败。
2. 卵巢癌模型对 SUMO 抑制剂的敏感性异质性
对 30 种 OCMs 的筛选显示，5 种为超敏感模型，7 种为敏感模型，其余表现为中间或耐药。敏感模型中 MYC 靶基因（如 HALLMARK_MYC_TARGETS_V1）显著富集，而耐药模型中 ABCB1 等药物外排泵基因上调。通过药物外排泵抑制剂 elacridar 联合处理，8 种耐药 OCMs 重新对 ML-792 敏感，表明部分耐药可归因于药物外排机制。
3. SUMO 抑制与 PARP 抑制的敏感性无重叠
敏感 OCMs 中仅少数对 PARP 抑制剂敏感，提示 SUMO 抑制剂可靶向 HR proficient 的卵巢癌亚群，弥补现有 PARP 抑制剂的不足。此外，研究还发现 SNIP1 等转录共调节因子可能参与 SUMO 化与 MYC 通路的交互作用，但具体机制仍需进一步验证。
研究结论与意义
本研究系统揭示了卵巢癌对 SUMO 化抑制的敏感性 landscape，证实 MYC 状态和药物外排泵活性是影响疗效的关键因素。研究首次在患者来源模型中验证了 SUMO 抑制剂对 HR proficient 卵巢癌的治疗潜力，为临床前转化提供了重要依据。此外，研究提出的 “转录干扰” 假说 ——MYC 通过竞争转录共因子抑制适应性反应，为解释 MYC 依赖性肿瘤的治疗敏感性提供了新视角。
尽管仍存在如生物标志物开发、药物外排泵抑制剂的临床应用等挑战，该研究为 SUMO 抑制剂在卵巢癌中的个体化治疗策略设计奠定了基础，尤其是针对 MYC 高表达或 HR proficient 的患者群体，具有重要的科学意义和临床转化价值。
