编辑推荐：
本综述聚焦多重耐药（MDR）细菌难题，探讨以三型分泌系统（T3SS）为靶点的抗毒力策略。介绍 T3SS 结构功能、组装可视化及现有小分子、肽、抗体抑制手段，提及动物模型研究及疫苗开发，还讨论沙门氏菌中 T3SS 分子机制，展现其作为创新抗菌疗法的潜力。
多重耐药细菌危机与抗毒力策略的提出
21 世纪全球公共卫生面临严峻挑战，多重耐药（MDR）细菌菌株的出现与快速进化愈发威胁人类健康。现有抗生素耐药性的产生迫使科学界寻求新型作用机制的临床靶点，抗毒力策略应运而生 —— 其核心在于解除病原菌武装，靶向攻击毒力因子而非细菌生长本身，从而规避传统抗生素的耐药诱导问题。
三型分泌系统（T3SS）的生物学特性与功能
三型分泌系统（T3SS）是革兰氏阴性病原菌中关键的毒力装置，广泛存在于沙门氏菌、大肠杆菌等致病菌中。它如同精密的 “注射针筒”，通过跨细菌内外膜的多蛋白复合物，将效应蛋白直接注入宿主细胞胞质，干扰宿主免疫应答并促进细菌定植与扩散。T3SS 的组装过程高度复杂，涉及基底盘（basal body）、针状结构（needle）、转运装置（translocon）等多组件的有序装配，其结构完整性直接决定病原菌的致病性。
T3SS 的可视化研究与抑制剂开发
对 T3SS 的结构解析依赖于冷冻电镜（cryo-EM）、X 射线晶体学等先进技术，这些手段揭示了其纳米级组装的分子机制。目前针对 T3SS 的抑制剂开发主要集中于三个方向：
- 小分子化合物：通过竞争性结合 T3SS 组件（如针状蛋白或分泌通道蛋白），阻断效应蛋白的分泌路径。例如，某类喹啉衍生物可靶向 T3SS 的 ATP 酶活性位点，抑制能量供应从而干扰分泌过程。
- 肽类抑制剂：模拟宿主细胞受体或 T3SS 组件的相互作用界面，设计短肽干扰组件间的识别与组装。研究显示，靶向沙门氏菌 T3SS 针状蛋白 N 端结构域的合成肽，可显著降低细菌对宿主细胞的侵袭力。
- 单克隆抗体：利用抗体的高特异性，靶向 T3SS 表面暴露的抗原表位，阻止其与宿主细胞受体结合。针对志贺氏菌 T3SS 针状蛋白的单克隆抗体，已在小鼠模型中展现出抑制感染扩散的效果。
动物模型研究与疫苗开发进展
在动物模型评估中，多种 T3SS 抑制剂显示出良好的治疗潜力。例如，某小分子抑制剂在沙门氏菌感染的小鼠模型中，可将细菌负荷降低 2 个对数级，同时显著减轻肠道炎症病理损伤。疫苗研发方面，以 T3SS 组件（如基底盘蛋白或针状蛋白）为抗原的亚单位疫苗正在进行临床前研究，其诱导的特异性抗体可中和病原菌的分泌能力，为预防感染提供新途径。
沙门氏菌中 T3SS 的分子机制解析
以沙门氏菌为研究对象，其 T3SS（如 SPI-1 和 SPI-2 编码的系统）在感染不同阶段发挥关键作用：SPI-1 介导肠道上皮细胞的初始侵袭，通过分泌效应蛋白如 SipA、SopE 等破坏宿主细胞骨架；SPI-2 则在胞内复制阶段发挥作用，通过抑制吞噬体 - 溶酶体融合创造胞内生存微环境。深入研究这些机制有助于发现新的药物作用节点，例如调控 T3SS 基因表达的转录因子（如 HilA、PhoP/Q）已成为潜在的协同干预靶点。
T3SS 靶向疗法的前景与挑战
现有研究表明，T3SS 抑制剂有望开辟抗菌治疗新领域：其抗毒力机制不直接杀伤细菌，理论上可降低耐药性产生风险；同时，针对保守的 T3SS 结构设计广谱抑制剂，可能突破单一病原菌限制。然而，挑战依然存在 ——T3SS 在部分细菌中的必需性（如耶尔森氏菌）可能限制抑制剂的治疗窗口，且体内递送效率、毒性评估等仍需进一步优化。未来，结合结构生物学、人工智能药物设计与系统生物学方法，有望加速 T3SS 靶向药物的临床转化，为应对耐药菌危机提供创新解决方案。
