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为探讨利妥昔单抗在 MRD 持续 / 复发中的作用，研究人员对 1 例 Ph? B-ALL CD20?、不适合异基因移植患者开展研究。经一线化疗和 blinatumomab 治疗失败后，利妥昔单抗单药实现 MRD 清除，提示其潜力，需进一步临床研究。
在血液肿瘤的治疗领域，急性淋巴细胞白血病（ALL）一直是临床关注的难点。成人 ALL 发病率低但病情复杂，尽管采用类似儿童的强化疗方案显著提升了年轻患者的生存率，但年龄、肿瘤生物学特征以及微小残留病（Minimal Residual Disease, MRD）状态等因素，不仅影响着治疗策略的选择（如是否适合异基因造血干细胞移植 Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT），更是预后的关键指标。约 30%-50% 的 B 细胞 ALL（B-ALL）患者会表达 CD20 抗原，这类患者往往因复发率高而预后较差。虽然在一线标准化疗中加入抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗（Rituximab）已被证实能改善无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS），但对于复发 / 难治（Relapsed/Refractory, R/R）患者，尤其是经历多线治疗后仍存在 MRD 阳性的情况，临床治疗选择极为有限。blinatumomab、inotuzumab ozogamicin（InO）等新型疗法虽带来一定希望，但治愈仍未明确，而对于不适合 HSCT 的患者，治疗困境更为突出。
在这样的背景下，意大利米兰大学（University of Milan）与意大利 IRCCS Ca’ Granda 基金会马焦雷综合医院（Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico）的研究团队开展了一项重要研究，相关成果发表在《Annals of Hematology》。该研究首次报道了利妥昔单抗单药治疗在费城染色体阴性（Ph?）CD20? B-ALL 患者中清除 MRD 的成功案例，为这类难治性患者的治疗提供了新方向。
研究主要采用了临床病例观察与分子检测技术相结合的方法。研究对象为 1 例 54 岁女性 Ph? CD20? B-ALL 患者，因合并严重基础疾病（扩张型心肌病导致的心衰、房颤、重度肥胖及非酒精性脂肪肝等）无法接受 HSCT。研究中通过聚合酶链式反应（PCR）检测免疫球蛋白和 T 细胞受体基因重排，动态监测 MRD 水平，并结合临床治疗反应进行分析。
病例治疗过程与 MRD 动态变化
患者初诊时存在高白细胞血症（白细胞计数 126×10?/L），接受意大利 GIMEMA LAL2317 临床试验方案治疗，即 blinatumomab 联合强化疗。然而，治疗中出现严重并发症，如 PEG 天冬酰胺酶相关的 3 级肝毒性和 4 级高胆红素血症，诱导化疗 3 周期后虽达到完全缓解（Complete Remission, CR），但 MRD 仍呈阳性（10?3）。经 blinatumomab 治疗后 MRD 转阴，随后完成 8 周期巩固化疗及额外 1 疗程 blinatumomab 治疗。但在维持治疗第 23 周期时，分子复发被检测到，再次使用 blinatumomab 治疗 5 周期后 MRD 再次转阴，直至 2023 年 5 月 MRD 再次低水平阳性（>10??）。鉴于患者 CD20 阳性的基线特征，开始 off-label 使用利妥昔单抗单药治疗，每 21 天 1 次，共 6 疗程。治疗期间每月监测 MRD 均持续阴性（<10??），后因严重新冠肺炎暂停治疗，截至 2025 年 2 月最后一次随访，停药 15 个月后 MRD 仍未检测到，患者存活。
研究结论与讨论
该病例表明，利妥昔单抗单药治疗对 blinatumomab 治疗失败、无法接受 HSCT 的 Ph? CD20? B-ALL 患者具有清除 MRD 的潜力。尽管利妥昔单抗联合化疗在初治 CD20? B-ALL 中的疗效已得到认可，但其在成人 Ph? CD20? B-ALL 患者 MRD 清除中的作用此前鲜少探索。本病例为利妥昔单抗在 MRD 阳性患者中的应用提供了首个临床证据，填补了该领域的空白。
讨论中对比了其他新型疗法的现状：blinatumomab 虽能显著延长 OS 和 PFS，但失败后患者中位生存仅 5.2 个月；InO 和 CD19/CD22 双特异性 CAR-T 细胞在 MRD 阳性患者中的研究显示出一定疗效，但数据仍需更多验证。利妥昔单抗作为一种已广泛应用的成熟药物，若能在 MRD 清除中发挥作用，将为不适合 HSCT 或新型疗法的患者提供更易获取的治疗选择。
这项研究的意义在于，它不仅为 CD20? B-ALL 患者的 MRD 管理提供了新的治疗策略，更提示需开展更大规模的前瞻性临床试验来验证利妥昔单抗的疗效，以推动其在临床指南中的应用，有望改善这类难治性血液肿瘤患者的预后。
