泰国 β- 地中海贫血 / Hb E 患者输血依赖与非输血依赖人群 OR51B6 基因 rs5006884 和 AHSP 基因 rs4499252 新单核苷酸多态性的遗传多态性研究：临床与遗传多态性的多变量分析

为探究 β- 地中海贫血 / Hb E 患者临床严重程度及输血依赖相关遗传因素，研究人员分析 OR51B6（rs5006884）、AHSP（rs4499252）等 4 个 SNP。发现 rs5006884 TT 基因型与 NTDT 显著相关，Hb 水平及特定 HBB 突变影响输血依赖，为个性化治疗提供方向。

　　地中海贫血作为全球常见的遗传性血液病，在东南亚地区尤为高发，其中 β- 地中海贫血与血红蛋白 E（Hb E）复合杂合型是当地主要的重症类型。这类患者临床表现差异显著，部分需终身输血（输血依赖型，TDT），部分仅在应激时需少量输血（非输血依赖型，NTDT）。然而，导致这种临床异质性的遗传机制尚未完全明确，尤其是新型遗传修饰因子的作用仍需探索。为揭示遗传多态性与临床表型的关联，来自泰国诗纳卡宁威洛大学（Srinakharinwirot University）的研究团队开展了相关研究，其成果发表在《Annals of Hematology》，为 β- 地中海贫血 / Hb E 的精准医疗提供了新视角。

研究人员纳入 189 例样本，包括 58 例 TDT、58 例 NTDT、33 例纯合 Hb E 及 40 例野生型对照。主要采用 rhAmp SNP 基因分型技术对 OR51B6（rs5006884）、AHSP（rs4499252）、HBS1L-MYB（rs9399137）和 BCL11A（rs4671393）四个单核苷酸多态性（SNP）进行基因分型，并结合临床数据构建多变量回归模型，分析遗传与临床因素对输血依赖的联合影响。

遗传多态性与临床表型的关联分析

OR51B6 基因的 rs5006884 SNP 中，TT 基因型在 NTDT 组频率显著更高（32.76%），提示其与输血依赖减少强相关。AHSP 基因的 rs4499252 SNP 中，GG 基因型在纯合 Hb E 组频率显著低于其他组（3.03%），暗示该多态性可能与 Hb E 纯合子的表型调控有关。而 BCL11A（rs4671393）和 HBS1L-MYB（rs9399137）的 SNP 在各组间基因型频率无显著差异，表明其独立影响可能有限。

临床因素与遗传变异的多变量分析

多变量模型显示，血红蛋白（Hb）水平是输血依赖的强预测因子，Hb 水平越低，输血依赖可能性越高。特定 HBB 基因突变如 HBB:c.59 A>G、HBB:c-78 A>G、HBB:c.316-197 C>T 及 NC_000011.10:g.5224302_5227791del 缺失变异与 NTDT 显著相关，提示这些突变可能通过保留部分 β- 珠蛋白功能减轻贫血 severity。OR51B6 的 rs5006884 TT 基因型在模型中亦显示与 NTDT 独立相关，进一步支持其作为遗传修饰因子的作用。

关键技术与样本特征

研究采用 rhAmp SNP 基因分型技术，该方法通过实时荧光 PCR 实现基因型的精准区分，具有无需 PCR 后处理、污染风险低及成本效益高（约 1.5 美元 / 样本）的优势。样本涵盖泰国不同临床表型的 β- 地中海贫血 / Hb E 患者，TDT 组以 HBB:c.126_129delCTTT 和 HBB:c.92+5G>C 突变为主，对应更低的 Hb 水平（6.9±1.2 g/dL）和更高的红细胞分布宽度（RDW）；NTDT 组则以 HBB:c.59 A>G 突变为主，Hb 水平较高（9.7±1.3 g/dL），显示出基因型 - 表型的明确关联。

结论与意义

本研究首次在 β- 地中海贫血 / Hb E 患者中探讨 OR51B6 和 AHSP 基因的遗传多态性，发现 rs5006884 TT 基因型与 NTDT 显著相关，且该关联独立于已知的 HBB 突变和 Hb 水平。尽管 AHSP 的 rs4499252 多态性与纯合 Hb E 表型相关，但其对输血依赖的直接影响未被证实。研究结果揭示了遗传与临床因素的交互作用，特别是 OR51B6 作为新型遗传修饰因子的潜在作用，为开发预测输血依赖的遗传标志物、制定个性化治疗策略（如减少不必要输血）提供了理论依据。未来需进一步探索 OR51B6 调控血红蛋白合成的分子机制，及其与 HBB 基因的连锁不平衡效应（如 HBB:c.59 A>G 与 rs5006884 的强连锁，D'=0.899），以推动地中海贫血精准医学的临床转化。