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为探究一线免疫检查点抑制剂（ICI）治疗对晚期肝细胞癌（HCC）患者挽救治疗疗效的影响，研究人员开展其持续效应研究。纳入 137 例患者分析，发现一线 ICI 临床获益者的 PPS 和二线 PFS 显著更长，且该效应具 ICI 特异性，为 HCC 治疗策略提供新依据。
论文解读
在肿瘤治疗领域，肝细胞癌（HCC）一直是难治性恶性肿瘤之一。过去，多激酶抑制剂（MKI）如索拉非尼是晚期 HCC 的一线标准治疗，但患者生存获益有限。随着免疫治疗的兴起，免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗成为新的突破，例如贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗、度伐利尤单抗联合 tremelimumab 等方案在临床试验中展现出优于传统靶向治疗的生存优势。然而，当一线 ICI 治疗出现疾病进展后，后续挽救治疗的疗效是否受前期免疫治疗影响，仍是临床关注的关键问题。尤其是 ICI 通过诱导免疫记忆和持续免疫激活产生的 “持续效应”（carry-over effect），是否能在停药后继续发挥抗肿瘤作用，在 HCC 中尚缺乏充分研究。
为解决这一科学问题，国立台湾大学医院的研究人员开展了一项回顾性研究，旨在探讨一线 ICI 治疗的临床获益与晚期 HCC 患者进展后生存（PPS）及二线无进展生存（PFS）的关联，并与一线 MKI 治疗的历史队列进行对比。该研究成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》，为 HCC 的序贯治疗策略提供了重要的临床证据。
研究方法
研究纳入 2017 年 12 月至 2021 年 12 月期间在国立台湾大学医院接受一线 ICI（PD-1/PD-L1 单药或联合治疗）、出现疾病进展并接受二线系统治疗的 60 例晚期 HCC 患者。临床终点包括 PPS（一线治疗进展至死亡或最后随访的时间）、二线 PFS（二线治疗开始至进展或死亡的时间），临床获益定义为根据 RECIST 1.1 标准评估的完全缓解、部分缓解或疾病稳定。同时，研究对比了 2005 年 5 月至 2010 年 12 月期间接受一线 MKI 治疗的 77 例历史队列患者的 PPS 数据。统计分析采用 Kaplan-Meier 法、对数秩检验和 Cox 比例风险模型。
研究结果
患者基线特征与治疗模式
- 60 例 ICI 组患者中，中位年龄 62.9 岁，80% 为乙肝病毒（HBsAg）阳性，83.3% 为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）C 期。一线 ICI 方案以贝伐珠单抗联合 PD-1/PD-L1 阻断为主（65%），临床获益率为 76.7%（46 例）。二线治疗主要采用 MKI 单药（81.7%），如索拉非尼、仑伐替尼。
- MKI 历史队列中，77 例患者均接受一线 MKI 治疗，二线治疗包括化疗和沙利度胺为基础的方案。
一线 ICI 临床获益与生存的关联
- 总生存（OS）与 PPS：ICI 组中，临床获益患者的中位 OS 显著长于无获益者（21.9 vs. 8.1 个月，P<0.001），中位 PPS 亦显著延长（14.6 vs. 4.9 个月，P=0.024）。多因素分析显示，一线 ICI 临床获益是 PPS 的独立预测因子（HR=0.295，P=0.005）。
- 二线 PFS：临床获益患者的二线中位 PFS 为 3.6 个月，显著长于无获益者的 1.6 个月（P=0.027），多因素分析证实其独立性（HR=0.484，P=0.047）。
与 MKI 队列的对比
- MKI 组中，一线治疗临床获益与 PPS 无显著关联（中位 7.7 vs. 2.9 个月，P=0.098），多因素分析亦未显示相关性（HR=0.581，P=0.082），提示持续效应具 ICI 特异性。
研究结论与讨论
本研究首次在 HCC 中证实一线 ICI 治疗的临床获益与 PPS 及二线 PFS 显著相关，揭示了 ICI 的持续效应。机制上，可能与 ICI 诱导的肿瘤微环境重塑有关，例如 PD-1 阻断后增强 CD8? T 细胞浸润，与后续 MKI 产生协同抗肿瘤作用；此外，ICI 抵抗相关分子（如 EpCAM?肿瘤干细胞）可能同时影响一线 ICI 和二线 MKI 的疗效。研究结果表明，一线 ICI 治疗的应答可作为预测后续治疗获益的生物标志物，为 HCC 的个体化序贯治疗提供了理论依据。
尽管研究存在单中心、样本量小及历史队列时间跨度差异等局限性，但其通过多因素分析校正混杂变量，仍为临床实践提供了重要参考。未来需更大样本量的前瞻性研究进一步验证，并深入探索免疫 - 靶向交叉耐药的分子机制，以优化 HCC 的全程管理策略。
