口服FXIa抑制剂Asundexian在房颤患者中的II期PACIFIC-AF试验：基于电子健康记录的外部对照臂研究

本研究针对房颤(AF)患者卒中预防的未满足需求，创新性地采用电子健康记录(EHR)构建外部对照臂(ECA)，评估新型口服FXIa抑制剂Asundexian与阿哌沙班(Apixaban)的出血风险差异。通过匹配160,153例真实世界患者与临床试验数据，证实ECA方法可准确模拟II期PACIFIC-AF试验结果，并为III期OCEANIC-AF试验设计提供长期(2年)终点事件率预测，为心血管疾病领域真实世界证据(RWE)应用树立新范式。

　　

论文解读

在心血管疾病领域，房颤(AF)患者卒中预防始终面临安全性与有效性的平衡难题。当前标准抗凝药物维生素K拮抗剂(VKA)和直接口服抗凝药(DOAC)虽能降低血栓风险，但伴随不可忽视的出血并发症。据统计，约45%接受DOAC治疗的AF患者仍面临重大出血威胁，这种"抗凝悖论"催生了针对凝血因子XIa(FXIa)这一上游靶点的新型抑制剂研发。FXIa作为内源性凝血途径的关键酶，其抑制被认为可在保留止血功能的同时减少出血风险，但如何高效评估这类创新药物的临床价值成为挑战。

传统随机对照试验(RCT)存在周期长、成本高、人群代表性有限等固有缺陷，而单臂试验又缺乏直接比较的基础。拜耳(Bayer AG)联合杜克大学等机构的研究团队独辟蹊径，在开展II期PACIFIC-AF试验(评估口服FXIa抑制剂Asundexian剂量探索)的同时，平行启动了一项开创性研究——利用美国Optum?电子健康记录(EHR)数据库构建外部对照臂(ECA)，通过真实世界数据(RWD)模拟临床试验对照组。这项发表在《Cardiology and Therapy》的研究，不仅验证了ECA方法在常见心血管疾病中的适用性，更开创性地将短期临床试验结果外推至长期(2年)治疗场景。

研究人员采用三大关键技术：(1)基于101项变量(人口统计学、共病、合并用药等)的进化算法(EA)匹配，从160,153例EHR患者中精准筛选与PACIFIC-AF试验阿哌沙班组可比队列；(2)创新开发ISTH(国际血栓与止血学会)出血事件电子表型算法，将临床试验终点映射至EHR环境；(3)运用Aalen-Johansen估计器计算累积发病率，对比85天至720天不同观察期的终点事件率。

主要研究结果

1. 基线特征匹配：通过EA构建的1:10 ECA队列(2500例)与PACIFIC-AF阿哌沙班组(250例)在101项变量上达到标准化均数差(SMD)<0.1的匹配标准，包括平均年龄(74岁)、CHA₂DS₂-VASc评分(4.1)等关键预后因素。

2. 短期终点一致性：在85天观察期内，1:10 ECA与试验组的主要复合终点(ISTH大出血或临床相关非大出血[CRNMB])发生率高度吻合(3.68% vs 2.40%)， incidence rate分别为16.67/100人年与11.10/100人年。

3. 长期风险预测：ECA成功外推至2年治疗期，显示360天时复合出血终点累积发生率达11.55%(95%CI 10.26-12.93%)，其中ISTH大出血为2.12%，与历史ARISTOTLE试验数据(2.13%)高度一致。

4. 疗效信号探索：缺血性卒中(IS)/全身性栓塞(SE)复合终点在360天的发生率为2.60%，为III期OCEANIC-AF试验设计提供关键参数。

研究意义与讨论
这项研究首次系统验证了ECA在常见心血管疾病临床试验中的适用性。通过创新性地将EHR数据转化为动态对照臂，不仅解决了传统RCT样本量小、观察期短的局限，更建立了"真实世界-临床试验"证据转化范式。值得注意的是，研究揭示的出血风险趋势与后续III期OCEANIC-AF试验结果相互印证(如ISTH大出血发生率)，证实了ECA预测的可靠性。

方法论上，研究团队开发的ISTH出血电子表型算法(将"致命性出血"、"关键器官出血"等复杂定义转化为ICD代码组合)为后续RWD研究树立了标准。而进化算法在多重变量匹配中的优异表现(SMD降低幅度达76.6%)，则为处理高维混杂因素提供了新思路。

尽管存在地域局限性(仅美国EHR数据)和部分终点(如死亡率)验证不足，这项研究仍为抗凝药物研发开辟了新路径。特别是在Asundexian III期试验提前终止的背景下，该研究保留的长期安全