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【编辑推荐】为解决 VNS 疗法从临床前研究向人类临床转化时未考虑个体及物种间神经反应差异的问题，研究人员通过计算模型量化跨物种神经反应。发现参数直接复用或线性缩放会致反应差异显著，提示需系统性选择参数以提升疗效。
迷走神经刺激（VNS）在治疗中风、心力衰竭、炎症等疾病的临床前研究中展现出潜力，但实际临床应用效果却不尽如人意。这是因为过往将 VNS 疗法从临床前动物研究转化到人类临床应用时，往往忽略了不同个体和物种间神经反应的差异，直接复用或线性缩放刺激参数，导致临床效果难以复制动物研究的成功。比如在大鼠中风康复研究中有效的刺激参数，应用于人类时仅约 50% 患者有临床意义的改善；大鼠和犬类心力衰竭研究中有效的 VNS 参数，在关键临床试验中未能达到预期效果或提前终止。为了探究这一问题，来自美国杜克大学（Duke University）的研究人员开展了相关研究，旨在明确跨物种和个体的神经反应差异，为 VNS 疗法的优化提供依据，该研究成果发表在《Bioelectronic Medicine》。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：采用 ASCENT 平台构建人、猪、大鼠的 VNS 有限元模型（FEMs），结合 COMSOL Multiphysics 进行仿真；利用 NEURON v7.6 模拟多室神经纤维，采用 McIntyre-Richardson-Grill（MRG）模型模拟有髓纤维，Tigerholm 模型模拟无髓纤维；通过混合模型 ANOVA 对缩放因子 K 的自然对数进行分析，评估跨物种和个体的神经反应差异；对 published 临床和临床前研究中的 VNS 参数进行建模，预测纤维类型激活情况。研究样本包括 9 例人类、12 例猪和 9 例大鼠的迷走神经形态学数据。
跨物种和个体间激活阈值差异显著
通过模型分析发现，同一物种内不同个体间，产生特定神经反应所需的刺激幅度差异很大。例如，人类和猪的 A 纤维和 B 纤维激活阈值范围有重叠，但均比大鼠高 10-100 倍。人类神经因束状结构更复杂，募集反应呈现不连续的剂量 - 反应曲线。此外，不同纤维类型的阈值差异明显，B 纤维的 K 值大于 A 纤维，且脉冲宽度越长，K 值越小。
线性缩放参数无法实现等效神经反应
计算不同物种间激活相同比例纤维所需刺激幅度的比值 K 发现，从大鼠到猪、大鼠到人类、猪到人类，A 纤维和 B 纤维的 K 值范围均较大，且 B 纤维的 K 值显著大于 A 纤维。即使采用平均 K 值进行线性缩放，个体间的反应差异依然极大，无法保证跨个体的等效神经反应。
临床前与临床研究参数应用效果对比
在中风、炎症、心力衰竭的相关研究模型中，临床前大鼠研究中有效的参数直接应用于人类时，仅能激活 A 纤维，无法激活 B 纤维，且因 A 纤维激活导致的副作用限制了参数调整空间。例如，大鼠中风研究中 0.8 mA、0.1 ms / 相的参数在人类中仅部分个体激活 A 纤维，无 B 纤维激活。炎症和心力衰竭研究中，临床参数也存在类似的纤维激活差异问题，无法达到与临床前研究一致的效果。
神经形态差异是反应差异的关键因素
人类和猪的迷走神经直径相近，但人类 fascicle 数量少且直径更大、更具可变性；大鼠迷走神经为单 fascicle，直径约为人类的 1/10。这种形态差异导致电极 - 纤维距离、束直径和神经束膜厚度不同，进而影响阈值。大鼠神经形态单一，个体间反应差异小，而人类和猪因神经形态复杂，个体间反应差异显著。
优化参数选择是提升疗效的关键
研究表明，简单复用或线性缩放参数无法应对个体和物种间的神经反应差异，需根据个体和物种特异性选择刺激参数。未来可通过神经成像和纤维束追踪技术构建患者特异性模型，结合闭环系统实时调整参数，以实现靶向神经激活，减少副作用，提升 VNS 疗法的临床效果。
该研究通过严谨的计算模型和跨物种分析，揭示了 VNS 疗法转化中被忽视的个体与物种差异问题，强调了参数优化的必要性，为生物电子医学领域 VNS 疗法的精准化发展提供了重要理论依据，有望推动临床前研究向临床应用的高效转化，为中风、心力衰竭、炎症等疾病的治疗带来新的突破。
