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【编辑推荐】为探究肾透明细胞癌（ccRCC）中纤维化与肿瘤进展的关联，研究人员整合生物信息学与实验验证，筛选纤维化相关预后基因（pFRGs），构建风险模型并揭示神经纤毛蛋白 - 1（NRP1）通过 TGF-β/SMAD 通路促癌。研究为 ccRCC 预后评估与治疗提供新方向。
在肿瘤研究的复杂版图中，肾透明细胞癌（ccRCC）因其高复发率、治疗抵抗性和预后差等特点，始终是医学领域的难题。约 30% 的患者即便接受早期手术，仍会出现复发或转移，晚期患者 5 年生存率仅 23%。肿瘤微环境（TME）中的纤维化被证实通过促进免疫逃逸加速疾病进展，但纤维化相关基因（FRGs）与 ccRCC 的遗传关联尚不明确，亟需挖掘新的预后标志物和治疗靶点。
首都医科大学附属北京朝阳医院等机构的研究人员针对这一困境，开展了题为 “Fibrogenesis-driven tumor progression in clear cell renal cell carcinoma: prognostic, therapeutic implications and the dual role of neuropilin?1” 的研究。该研究通过多维度分析，揭示了纤维化在 ccRCC 中的关键驱动作用，并阐明神经纤毛蛋白 - 1（NRP1）的双重角色，研究成果发表在《Cancer Cell International》。
研究采用的主要技术方法包括：从 TCGA、GTEx 等数据库获取 537 例 ccRCC 样本和 100 例正常肾组织转录数据，结合 Harmonizome 数据库的 78 个 FRGs，通过 “limma-voom” 筛选差异表达基因（DEGs），经单因素 Cox 回归确定 12 个纤维化相关预后基因（pFRGs）；利用非负矩阵分解（NMF）将患者分为两种纤维化亚型；基于 LASSO 和多因素 Cox 回归构建风险预测模型；通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）、空间转录组、免疫组化（IHC）等验证基因表达，结合体外细胞实验（CCK-8、Transwell 等）和体内异种移植模型探究 NRP1 功能。
研究结果
1. pFRGs 的鉴定与特征分析
通过分析，筛选出 12 个 pFRGs（如 ADAM12、AGER、COL1A1、NRP1 等），其高表达与患者总生存期（OS）和无病生存期（DFS）缩短相关。染色体定位显示这些基因主要分布在 10、17、19 号染色体，拷贝数变异（CNV）分析表明 TGFBI 扩增频率最高，LRAT 缺失频率最高。单细胞分析显示，多数 pFRGs 在成纤维细胞中高表达，空间转录组进一步验证了其在肿瘤微环境中的分布。
2. ccRCC 分子亚型的分层
基于 pFRGs 表达的 NMF 聚类将患者分为 C1（高纤维化）和 C2（低纤维化）亚型。C1 型患者组织学分级、病理分期更高，OS 更差，富集于纤维化相关通路（如 TGF-β 信号、上皮 - 间质转化（EMT）、细胞外基质（ECM）组织）和炎症通路，免疫细胞浸润虽多但功能耗竭；C2 型则以代谢通路为主。
3. 预后模型的构建与验证
利用 6 个关键 pFRGs（VTN、KCNN4、IFNG、ENTPD1、COL1A1、AGER）构建的风险模型，在训练集、测试集和全数据集均表现出良好预测效能（1 年 AUC=0.738，2 年 AUC=0.731，3 年 AUC=0.711）。高风险组患者免疫功能紊乱，但免疫检查点分子（如 PD-1、CTLA-4）表达高，对免疫治疗敏感性更高，且对 EGFR 抑制剂厄洛替尼更敏感。
4. NRP1 的双重角色与机制探究
TCGA 数据显示，NRP1 在 ccRCC 中高表达，但预后意义因细胞类型而异：其在基质细胞（如内皮细胞、成纤维细胞）中的表达与良好预后相关，而在肿瘤细胞中则通过激活 TGF-β/SMAD 通路促进 EMT，增强细胞增殖、迁移和侵袭能力。体外实验表明，敲低 NRP1 可抑制 786-O 和 Caki-1 细胞的活力、诱导 G1 期阻滞和凋亡，减少 TGF-β 分泌并降低 SMAD2/3 磷酸化水平；体内异种移植模型显示，NRP1 敲低显著抑制肿瘤生长，减少血管生成和 EMT 标志物表达。外源性 TGF-β 可部分逆转 NRP1 敲低导致的细胞功能抑制，证实 NRP1 通过 TGF-β/SMAD 通路发挥促癌作用。
研究结论与意义
本研究系统揭示了纤维化在 ccRCC 进展中的核心作用，证实纤维化相关基因可作为预后标志物，并通过调控肿瘤微环境影响免疫治疗响应。NRP1 在肿瘤细胞和基质中的双重角色提示，靶向肿瘤细胞内 NRP1 同时结合抗纤维化治疗，可能成为 ccRCC 的有效策略。研究为理解 ccRCC 的异质性、优化患者分层和开发新疗法提供了重要依据，尤其是为 NRP1 抑制剂与免疫治疗或抗纤维化药物的联合应用奠定了理论基础。未来需进一步探索 NRP1 在不同细胞类型中的调控机制，推动其向临床转化。
