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【编辑推荐】为探究骨肿瘤（尤文肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤）微环境（TME）中免疫细胞代谢重塑与功能特化，研究人员利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析 13 例样本，鉴定 12 个免疫细胞簇，发现 FN1 调控免疫协调，为骨肿瘤免疫治疗提供新靶点。
骨肿瘤作为一类高度异质性的恶性疾病，包括尤文肉瘤（ES）、骨肉瘤（OS）和骨巨细胞瘤（GCTB）等，严重威胁全球患者健康。其早期症状隐匿，常因病理性骨折或剧痛就诊，且恶性肿瘤易侵袭转移，尤其是肺转移，导致早期诊断和有效治疗困难。尽管免疫治疗为肿瘤治疗带来新希望，但骨肿瘤免疫微环境（TME）复杂，免疫细胞功能与代谢机制尚不明确，制约了精准免疫疗法的开发。因此，深入解析骨肿瘤 TME 中免疫细胞的代谢重塑与功能特化至关重要。
海军军医大学长征医院等机构的研究人员开展了相关研究，旨在通过高分辨率单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，系统描绘骨肿瘤 TME 的免疫景观，揭示免疫细胞的代谢特征与功能异质性。该研究成果发表在《Journal of Translational Medicine》，为骨肿瘤的免疫治疗提供了重要理论依据。
研究主要采用单细胞 RNA 测序技术，对 13 例骨肿瘤样本（4 例 ES、4 例 OS 和 5 例 GCTB）中的免疫细胞进行分析。通过数据处理、降维聚类、差异基因分析、代谢通路富集及细胞间通讯网络分析等关键技术，结合样本来源信息，深入探究免疫细胞的组成、代谢适应及相互作用机制。
免疫微环境的免疫景观解析
通过 scRNA-seq 分析，研究人员在骨肿瘤 TME 中鉴定出 12 个主要免疫细胞簇，包括单核细胞、两类巨噬细胞亚群（C04_Macrophage_CCL3L1 和 C06_Macrophage_APOE）、浆细胞样树突状细胞（pDC）、经典树突状细胞（cDC）、破骨细胞、B 细胞、T 细胞亚群（ naive T 细胞、记忆 T 细胞、调节性 T 细胞（Treg））和自然杀伤细胞（NK 细胞）。其中，C04 巨噬细胞高表达 CCL3L1，呈促炎表型，参与补体激活；C06 巨噬细胞高表达 APOE，与脂质代谢和细胞外基质重塑相关，介导免疫抑制和组织修复。T 细胞亚群功能各异，naive T 细胞参与早期抗原识别，记忆 T 细胞具细胞毒性，Treg 则发挥免疫抑制作用。
免疫异质性与亚型特异性免疫动态
研究将骨肿瘤样本分为三种免疫亚型：淋巴样主导型（Group 1）、中间型（Group 2）和髓系主导型（Group 3）。ES 和 OS 中 B 细胞、pDC、naive T 细胞和 NK 细胞富集，显示适应性免疫激活；GCTB 以 C06 巨噬细胞、cDC 和破骨细胞为主，与代谢调控和骨重塑相关。免疫细胞相关性分析表明，B 细胞与 naive T 细胞、Treg 正相关，记忆 T 细胞与 NK 细胞协同增强杀瘤效应，而 C06 巨噬细胞与 naive T 细胞、NK 细胞负相关，提示其免疫抑制作用。
T 细胞和 NK 细胞的代谢与功能可塑性
伪时间分析揭示 T 细胞和 NK 细胞的分化轨迹，从 naive 状态到效应和调节状态。代谢分析显示，naive T 细胞依赖氨基酸代谢维持激活潜力，NK 细胞富集于脂质代谢和三羧酸（TCA）循环，支持其细胞毒性。调节性 T 细胞（C12）高表达 FOXP3 等，处于免疫耗竭与增殖的动态平衡，调控淋巴样细胞分化。
髓系细胞的动态分化与功能特化
髓系细胞分化轨迹涵盖单核细胞到破骨细胞的七个状态。单核细胞（C05）启动炎症反应，cDC（C07）负责抗原呈递，破骨细胞（C08）高表达 CTSK 等，参与骨基质降解，依赖 TCA 循环和氧化磷酸化供能。C06 巨噬细胞通过酮体和亚油酸代谢介导免疫抑制，C04 巨噬细胞则通过补体激活和促炎信号发挥免疫激活功能，二者功能分化显著。
细胞间相互作用与代谢信号调控
细胞间通讯分析表明，FN1 信号通路是免疫协调的核心，通过与整合素受体（如 ITGA4+ITGB1、ITGAV+ITGB1、CD44）相互作用，调控细胞黏附、迁移和稳态。髓系细胞（如破骨细胞、巨噬细胞）与淋巴样细胞（T 细胞、NK 细胞）通过 FN1 信号形成双向通讯网络，既支持免疫激活，又维持 TME 稳态与免疫抑制。例如，C04 巨噬细胞通过 CCL3L1-CCR1 传递促炎信号，C06 巨噬细胞通过 APOE 和脂质代谢抑制免疫，FN1 则整合代谢与信号传导，驱动免疫细胞功能适应。
研究结论与意义
该研究通过单细胞转录组学首次系统揭示骨肿瘤 TME 中免疫细胞的代谢重塑与功能特化，鉴定出关键细胞亚群（如促炎 / 抑炎巨噬细胞、功能异质性 T 细胞）及调控通路（FN1 信号）。研究发现，不同骨肿瘤亚型具有独特的免疫景观，代谢通路差异是免疫细胞功能分化的基础，FN1 作为 TME 免疫协调的核心分子，为干预免疫细胞功能提供了新靶点。这些成果不仅深化了对骨肿瘤免疫机制的理解，也为开发基于代谢调控和 FN1 靶向的个性化免疫疗法奠定了基础，有望改善骨肿瘤患者的治疗预后。未来研究需在更大样本中验证，并进一步探索代谢通路与免疫功能的因果关系，推动临床转化应用。
