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系统性红斑狼疮（SLE）为难治性自身免疫病，传统疗法效果有限。研究人员探讨 M2 巨噬细胞来源凋亡小体（M2-ApoBDs）的治疗潜力，发现其可靶向脾脏巨噬细胞，促进 M2 极化及 Treg 细胞分化，显著缓解 SLE 小鼠症状，为 SLE 治疗提供新策略。
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种慢性、全身性自身免疫疾病，可累及肾脏、皮肤、关节等多个器官，严重影响患者生活质量甚至危及生命。目前，临床治疗主要依赖糖皮质激素和免疫抑制剂，但对部分难治性患者效果不佳，且长期使用可能带来感染、骨质疏松等严重副作用。更棘手的是，SLE 的发病机制复杂，其中巨噬细胞的异常极化（如促炎型 M1 巨噬细胞占比升高、抗炎型 M2 巨噬细胞功能不足）及调节性 T 细胞（Treg 细胞）分化障碍被证实与疾病进展密切相关。如何精准调控巨噬细胞表型并恢复 Treg 细胞功能，成为 SLE 治疗的关键科学问题。
为突破这一困境，南通大学附属医院联合该校临床医学研究中心的研究团队开展了深入研究。他们聚焦于凋亡小体（apoptotic bodies, ApoBDs）—— 一种由凋亡细胞释放的膜性囊泡，具有天然的免疫调控潜力和靶向巨噬细胞的特性。研究团队假设，利用 M2 型巨噬细胞来源的凋亡小体（M2-ApoBDs），可能通过递送特定信号分子，选择性调控脾脏等免疫器官中的巨噬细胞重编程，并促进 Treg 细胞分化，从而为 SLE 提供安全有效的治疗新途径。该研究成果发表在《Journal of Nanobiotechnology》，为 SLE 的免疫靶向治疗开辟了新思路。
研究人员采用了一系列关键技术方法：首先通过骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）体外诱导分化为 M2 型巨噬细胞，经凋亡诱导和梯度离心提取 M2-ApoBDs，利用透射电镜（TEM）、纳米颗粒追踪分析（NTA）和流式细胞术等技术对其形态、粒径和凋亡标志物（如 Annexin V、Caspase 3）进行表征；通过 DiR/Dil 荧光标记技术结合活体成像和免疫荧光染色，验证 M2-ApoBDs 在体内的靶向分布和脾脏巨噬细胞的摄取效率；运用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析脾脏巨噬细胞的转录组变化，结合基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析，解析其免疫调控机制；通过流式细胞术、ELISA 和组织病理学染色（H&E、PAS 等）评估 M2-ApoBDs 对 SLE 模型小鼠（MRL/lpr 小鼠）的治疗效果，包括尿蛋白、肌酐、补体 C3 水平及肾脏、肺脏的炎症损伤程度。
M2-ApoBDs 的制备与特性表征
研究发现，M2-ApoBDs 粒径约 522.5 nm，高表达 Annexin V 和 Caspase 3，其携带的 mRNA 中 1277 个基因显著上调，富集于 TNF 信号通路、Toll 样受体信号通路等免疫调控相关通路。与 M0-ApoBDs 相比，M2-ApoBDs 中 Mgl2 等关键基因表达显著升高，提示其独特的免疫调节功能。
M2-ApoBDs 的体内靶向性与巨噬细胞重编程
活体成像显示，M2-ApoBDs 静脉注射后显著富集于脾脏，24 小时时脾脏荧光强度仅次于肝脏。流式细胞术证实，脾脏巨噬细胞（F4/80+细胞）对 M2-ApoBDs 的摄取率高达 73.4%，远高于 T 细胞和 B 细胞。单细胞 RNA 测序表明，M2-ApoBDs 诱导脾脏巨噬细胞中抗炎基因（如 Hspa1a、Dnajb1）上调，促炎基因（如 Tgpt1、Oasl2、Irf7）下调，KEGG 分析显示 TNF 信号通路、NOD 样受体信号通路显著抑制，证实其可有效驱动巨噬细胞向 M2 型极化。
M2-ApoBDs 促进 Treg 细胞分化的机制
伪时间轨迹分析和流式细胞术显示，M2-ApoBDs 处理后，脾脏中 Foxp3+Treg 细胞比例显著增加，且诱导型共刺激分子（ICOS+）Treg 细胞比例升高。细胞间通讯分析（CellChat）揭示，巨噬细胞与 Treg 细胞通过 APP-CD74 配体 - 受体对直接相互作用，证实 M2-ApoBDs 通过巨噬细胞 - Treg 细胞的接触依赖机制促进 Treg 分化。体外共培养实验进一步表明，M2-ApoBDs 重编程的巨噬细胞通过配体 - 受体相互作用而非可溶性因子，显著增强 Treg 细胞诱导效率。
M2-ApoBDs 对 SLE 模型小鼠的治疗效果
在 MRL/lpr 小鼠模型中，每周静脉注射 M2-ApoBDs 持续 8 周，可显著降低 24 小时尿蛋白、血肌酐和抗双链 DNA（dsDNA）抗体水平，升高补体 C3，减轻肾脏肾小球硬化、间质纤维化及肺组织炎症细胞浸润，同时减少肾脏中 IgG 和 C3 沉积。安全性评估显示，正常小鼠接受 M2-ApoBDs 后无明显器官损伤，证实其良好的生物相容性。
研究结论与意义
本研究首次证实，M2-ApoBDs 通过靶向脾脏巨噬细胞，诱导其转录重编程并促进 Treg 细胞分化，从而显著缓解 SLE 进展。这一策略克服了传统细胞疗法（如 M2 巨噬细胞移植）的稳定性差、易受炎症微环境影响等缺陷，为 SLE 提供了一种兼具靶向性和安全性的新型生物治疗手段。值得关注的是，M2-ApoBDs 携带的 Mgl2 等功能基因可能成为潜在治疗靶点，其介导的 APP-CD74 信号通路为解析巨噬细胞 - Treg 细胞互作提供了新视角。尽管仍需进一步验证长期毒性和临床转化潜力，该研究为自身免疫病的免疫调控治疗开辟了新方向，有望推动基于凋亡小体的精准免疫疗法从实验室走向临床。
