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为应对革兰氏阳性菌生物膜及持留菌感染难题，研究人员探究 FDA 批准药物芬戈莫德（Fingolimod）的抗菌潜力。发现其对包括 MRSA 的金黄色葡萄球菌（S. aureus）有杀菌活性，能破坏细菌包膜完整性（pH 依赖性）、清除生物膜和持留菌，为抗菌药物再利用提供新方向。
细菌感染一直是威胁人类健康的重要难题，尤其是金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）引发的感染。这类细菌不仅能导致肺炎、败血症等严重疾病，还因耐药性问题（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA）和生物膜形成能力，使得临床治疗面临巨大挑战。生物膜是细菌聚集形成的复杂结构，其中的持留菌（persisters）处于代谢休眠状态，对抗生素高度耐受，导致慢性感染难以根治。目前，针对耐药菌和生物膜感染的新型抗菌药物研发迫在眉睫，而药物再利用（repurposing）因能缩短研发周期、降低成本，成为重要研究方向。
在这样的背景下，同济大学附属上海肺科医院和深圳大学附属深圳南山人民医院的研究人员开展了相关研究，旨在探索芬戈莫德（Fingolimod）对革兰氏阳性菌的抗菌活性及作用机制。这项研究成果发表在《BMC Microbiology》上，为解决耐药菌感染问题提供了新的思路。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过最小抑菌浓度（MIC）测定评估芬戈莫德对临床分离菌的抗菌活性；利用结晶紫染色、激光共聚焦扫描显微镜（CLSM）等检测生物膜形成和清除能力；借助 SYTOX green 染色和透射电镜观察细胞膜通透性和完整性；运用全基因组测序分析耐药相关单核苷酸多态性（SNPs）；通过蛋白质组学筛选药物作用靶点；采用棋盘法分析磷脂对芬戈莫德抗菌效能的影响。
芬戈莫德对革兰氏阳性菌的广谱杀菌活性
MIC 检测显示，芬戈莫德对金黄色葡萄球菌（包括 MRSA）、粪肠球菌（E. faecalis）、无乳链球菌（S. agalactiae）均有强效杀菌作用，MIC 值范围为 1.56-12.5 μg/mL。时间杀菌曲线表明，其对浮游菌和持留菌的杀灭效果优于万古霉素（vancomycin）、利奈唑胺（linezolid）等临床常用抗生素，且与后两者联用可增强对 MRSA 的杀菌效果。
生物膜抑制与清除作用
亚抑菌浓度的芬戈莫德（1/2 × MIC）能显著抑制 6 株临床分离金黄色葡萄球菌的生物膜形成，激光共聚焦显微镜观察证实其可破坏生物膜结构。对于成熟生物膜，4 倍 MIC 及以上浓度的芬戈莫德清除效果显著优于万古霉素、利奈唑胺和达托霉素（daptomycin），表明其在对抗生物膜相关感染中的潜力。
细胞膜损伤的 pH 依赖性机制
SYTOX green 染色和透射电镜显示，芬戈莫德可快速增加细菌细胞膜通透性，导致细胞包膜完整性破坏。其作用具有 pH 依赖性，在酸性条件（pH 6）下抗菌活性显著强于碱性条件（pH 8），推测与药物分子中氨基（-NH?）的质子化状态有关，质子化后形成的 - NH??基团可能增强其与细菌膜的相互作用。
磷脂对抗菌活性的影响及耐药性分析
外源性补充磷脂（如心磷脂 CL、磷脂酰乙醇胺 PE）可剂量依赖性提高芬戈莫德的 MIC 值，其中 64 μg/mL 的 CL 和 PE 可完全抵消 4 倍 MIC 芬戈莫德的杀菌活性，提示药物可能通过作用于细菌膜磷脂发挥效应。全基因组测序显示，经 4 个月诱导的金黄色葡萄球菌对芬戈莫德的 MIC 仅轻微升高，且未检测到显著耐药相关基因突变，表明其不易诱导耐药性产生。
蛋白质组学与作用机制探索
蛋白质组学分析发现，芬戈莫德处理后细菌中 147 个蛋白表达差异显著，主要涉及氧化还原功能、细胞膜组成和完整性相关通路。结合耐药株基因突变位点（如酰基载体蛋白合成酶 AcpS、无机磷酸转运调节蛋白 PhoP/U2），推测药物通过干扰磷脂代谢和膜结构完整性发挥杀菌作用。
研究结论与意义
本研究证实芬戈莫德对革兰氏阳性菌（尤其是金黄色葡萄球菌，包括 MRSA）具有强效杀菌活性，能清除生物膜和持留菌，其机制与 pH 依赖性细胞膜损伤及磷脂相互作用相关。该药物作为 FDA 批准的多发性硬化治疗药物，安全性已得到验证，其抗菌新用途的发现为应对耐药菌感染提供了极具转化潜力的候选方案，符合世界卫生组织（WHO）对抗菌药物再利用的倡导。尽管其精确分子靶点和对革兰氏阴性菌的差异作用仍需进一步研究，但本研究为开发新型抗菌疗法开辟了新方向，有望缩短临床前研究到实际应用的转化周期，为解决全球耐药性危机提供重要支持。
