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为探究三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤微环境（TME）中乳酸代谢相关机制，研究人员基于乳酸相关基因分类样本，结合单细胞转录组、免疫组化及机器学习构建预后模型。发现乳酸代谢通过 CXCL12/CXCR4 轴介导免疫抑制，为 TNBC 治疗提供新方向。
在乳腺癌的众多亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC）因其恶性程度高、易转移复发且缺乏有效靶向治疗手段，成为临床治疗的难点。这类患者无法从内分泌治疗或 HER2 靶向治疗中获益，化疗缓解率不足 30%，即便免疫疗法的出现带来希望，但其响应率仍有限。深入探究 TNBC 肿瘤微环境（TME）的复杂特性，尤其是代谢异常与免疫抑制的关联，成为突破治疗瓶颈的关键。肿瘤细胞的异常代谢，如 Warburg 效应（有氧糖酵解）会导致乳酸在肿瘤组织中大量堆积，而乳酸不仅是代谢废物，更参与调控肿瘤侵袭、血管生成及免疫逃逸。TNBC 细胞糖酵解水平显著高于其他癌症，肿瘤内乳酸浓度更高，但其在 TME 中如何影响免疫细胞功能的具体机制尚不明确。
为揭开这一谜团，澳门科技大学中药质量研究国家重点实验室联合山东第二医科大学、潍坊市中医院的研究团队开展了系统性研究。相关成果发表在《Discover Oncology》，为 TNBC 的免疫治疗提供了重要科学依据。
研究团队采用的关键技术方法包括：①单细胞转录组测序（scRNA-seq）分析 TNBC 样本中不同细胞的乳酸代谢差异，获取 GSE176078 数据集的 9 例患者单细胞数据；②基于 TCGA、GEO 等公共数据库的批量 RNA 测序（bulk RNA-seq）数据，结合共识聚类算法将样本分为乳酸簇 1（LC1）和乳酸簇 2（LC2）；③免疫组化（IHC）验证乳酸代谢相关蛋白（LDHA、LDHB、CXCL12、CXCR4）的表达；④利用机器学习整合 10 种算法构建乳酸相关预后模型，并在多个独立数据集（如 TCGA-BRCA、GSE58812）中验证。
3.1 乳酸相关分子分型揭示免疫特征差异
通过对 154 例 TNBC 样本的乳酸相关基因表达分析，共识聚类将样本分为 LC1 和 LC2。LC1 组免疫细胞浸润（如 B 细胞、CD8?T 细胞）及免疫检查点分子（PD-1、PD-L1 等）表达显著更高，提示其复杂的免疫应答状态。ESTIMATE 和 ssGSEA 分析显示，LC1 的免疫评分、基质评分及 ESTIMATE 评分均显著高于 LC2，表明该簇肿瘤微环境中免疫细胞更为活跃。
3.2 乳酸表型基因（LPGs）的功能富集
筛选出 1187 个差异表达的 LPGs，GO 分析显示其富集于 T 细胞活化调控、单核细胞分化等免疫相关过程，KEGG 分析则聚焦于细胞因子 - 细胞因子受体相互作用通路。GSEA 进一步揭示 LPGs 与干扰素响应、IL2-STAT5 信号及糖酵解通路密切相关，提示乳酸代谢通过多途径影响免疫与代谢平衡。
3.3 单细胞水平解析乳酸代谢异质性
单细胞分析表明，癌症相关成纤维细胞（CAFs）和恶性细胞的 LPGs 评分最高，是乳酸的主要来源。CAFs 高 LPGs 组通过 CXCL12/CXCR4 轴与免疫细胞（CD8?T、CD4?T 细胞等）密切互作，介导免疫抑制。伪时序分析显示，CAFs 和恶性细胞从低 LPGs 向高 LPGs 状态的代谢重编程轨迹，与 Warburg 效应驱动的代谢转型一致。细胞通讯分析发现，高 LPGs 恶性细胞通过 VEGF、MIF 等通路促进血管生成和炎症反应，而高 LPGs CAFs 依赖 CXCL12/CXCR4 轴抑制免疫功能。
3.4 CXCL12/CXCR4 轴验证与机制确认
在小鼠模型中，高乳酸代谢组的 α-SMA（CAF 标记）、LDHA/B 及 CXCL12/CXCR4 表达显著上调，免疫组化定量分析证实该信号轴在乳酸驱动的免疫抑制中起关键作用。这与口腔鳞癌中乳酸通过 HIF-1α 诱导 CXCL12 表达的机制相似，提示 TNBC 中存在保守的代谢 - 免疫调控通路。
3.5 免疫相关基因模块与预后模型构建
通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选出紫色模块作为免疫相关基因集，包含 324 个枢纽基因。结合机器学习构建的乳酸 - 免疫相关基因签名（LIRGS）包含 18 个基因，在 TCGA 和 GSE58812 队列中均能准确预测患者预后。低风险组免疫细胞浸润更高，免疫检查点分子表达上调，提示对免疫治疗更敏感。
研究结论与意义
本研究首次通过多组学整合，系统揭示了 TNBC 中乳酸代谢通过 CXCL12/CXCR4 轴驱动 CAF 介导的免疫抑制机制，并建立了可预测预后和指导免疫治疗的乳酸代谢表型模型。研究证实，高乳酸环境下的 CAFs 通过分泌 CXCL12 招募免疫抑制性细胞，同时恶性细胞通过 VEGF 等通路重塑微环境，共同形成免疫逃逸网络。开发的 LIRGS 模型为 TNBC 患者的个体化治疗提供了新工具，尤其是对免疫治疗响应的预测具有临床转化潜力。尽管研究存在数据集局限性和机制细节待深入的不足，但其首次明确了乳酸代谢 - 成纤维细胞 - 免疫轴的三角关系，为靶向 TME 代谢异常的新型联合疗法（如 CXCR4 抑制剂与免疫检查点阻断剂联用）奠定了基础，有望突破 TNBC 治疗困境。
