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为探究 M0 巨噬细胞相关脂质代谢基因在肝细胞癌（HCC）预后中的作用，研究人员从 TCGA 和 MSigDB 筛选相关基因，构建预后模型。结果显示模型具良好准确性，且高低风险组在化疗敏感性、免疫细胞浸润等方面有差异，为 HCC 预后和免疫治疗提供新方向。
肝癌作为全球健康的一大威胁，其异质性导致治疗效果不佳，患者五年生存率低，肿瘤微环境（TME）中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）尤其是 M0 巨噬细胞与肝癌预后关联尚不明确，且脂质代谢重编程在肝癌发展中作用显著，探寻 M0 巨噬细胞相关脂质代谢基因对肝癌预后评估和治疗靶点挖掘至关重要。广西医科大学附属肿瘤医院的研究人员开展了相关研究，成果发表在《Discover Oncology》，为肝癌的诊疗提供了新见解。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）获取 344 例肝癌组织样本数据，从 International Cancer Genome Consortium（ICGC）获取 237 例肝癌样本数据作为训练和验证队列；运用 CIBERSORT 算法评估 M0 巨噬细胞浸润丰度；通过 Pearson 相关分析筛选与 M0 巨噬细胞浸润相关的脂质代谢基因；利用 LASSO 和 Cox 回归分析构建预后模型；借助 qRT-PCR 验证特征基因表达；采用多种方法评估免疫细胞浸润和药物敏感性。
3.1 定义与 M0 巨噬细胞相关的脂质代谢基因
通过 CIBERSORT 分析发现，TCGA-LIHC 数据集中 M0 巨噬细胞浸润水平与 HCC 患者预后显著相关，高浸润患者总生存期（OS）更短。经分析筛选出 153 个与 M0 巨噬细胞免疫浸润特异性相关的脂质代谢基因。GO 和 KEGG 富集分析显示，这些基因参与脂肪酸代谢过程、磷脂代谢过程等生物过程，涉及甘油磷脂代谢、鞘脂代谢、PPAR 信号通路等。
3.2 特征基因预后模型的建立与验证
以 TCGA-LIHC 为训练队列，ICGC-LIRI-JP 为验证队列，通过 LASSO 和 Cox 回归分析，确定 PON1、MED8、AKR1B15、MTMR2 和 STARD5 这 5 个与 M0 巨噬细胞浸润相关的特征基因，构建预后模型。风险评分公式为：risk score = h0 (t) * exp (MED82.3696–PON10.3752 + AKR1B150.5969 + MTMR20.7649-STARD5*1.8381)。 Kaplan–Meier 分析显示高风险组 OS 更差，ROC 曲线显示模型在 1 年、3 年、5 年的 AUC 值分别为 0.796、0.732、0.728，验证队列结果一致，表明模型具良好预测能力。
3.3 预后风险模型的临床价值评估
分析高低风险组临床特征，经 LASSO、单因素和多因素 Cox 回归分析，开发预测 OS 的列线图模型。训练队列中，1 年、3 年、5 年 ROC 曲线的 AUC 值分别为 0.829、0.782、0.776，验证队列结果良好，显示模型具高预测准确性。
3.4 风险模型的基因突变和药物敏感性评估
基因突变分析显示，高风险组 TP53 突变频率达 47%，显著高于低风险组；低风险组 CTNNB1 突变频率较高。药物敏感性分析表明，高风险组对索拉非尼、达沙替尼、5 - 氟尿嘧啶等化疗药物更敏感，低风险组对奥沙利铂更敏感。
3.5 免疫细胞浸润和免疫反应评估
CIBERSORT 分析显示，高风险组 M0 巨噬细胞、静息树突状细胞等浸润更多，低风险组 naive B 细胞等浸润更多。多种方法分析显示，风险评分与多数免疫细胞呈正相关或负相关，且与免疫检查点基因表达、TNF 和 HLA 基因表达存在关联。
3.6 特征基因的 scRNA-seq 分析
对 GSE149614 数据集的肿瘤样本分析，将细胞聚类为 6 种类型，特征基因在不同细胞中表达分布不同，如 PON1 和 MED8 在 TME 中广泛表达，AKR1B15 仅在肝细胞中表达。
3.7 特征基因的实验验证
qRT-PCR 显示，除 MTMR2 外，其他特征基因在肝癌细胞系中高表达，且在肝癌组织中高表达。免疫组化结果显示，MED8 和 AKR1B15 在肝癌组织中蛋白表达较高，PON1 和 MTMR2 较低。
结论与讨论
本研究鉴定出 5 个与 M0 巨噬细胞相关的脂质代谢基因，构建的预后模型可用于 HCC 生存预测和免疫治疗指导。研究发现 M0 巨噬细胞浸润与 HCC 预后不良相关，其可能通过脂质代谢重编程影响 TME。特征基因在化疗敏感性、免疫细胞浸润等方面的关联，为 HCC 治疗提供了新靶点和思路。尽管研究存在依赖公共数据等局限性，但仍为深入理解 M0 巨噬细胞和脂质代谢基因在 HCC 中的作用奠定了基础，有望推动更有效的肝癌治疗策略的开发。
