综述：抗体药物偶联物在局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗中的进展：机遇与挑战

这篇综述系统梳理了抗体药物偶联物(ADCs)在局部晚期/转移性尿路上皮癌(la/mUC)治疗中的临床进展，重点探讨了恩诺单抗(Enfortumab vedotin, EV)、戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan, SG)和维迪西妥单抗(Disitamab vedotin, DV)的疗效与安全性。文章揭示了EV联合帕博利珠单抗(pembrolizumab)作为一线疗法的突破性价值，同时分析了ADC耐药机制及治疗相关不良事件(TRAEs)的应对策略，为精准肿瘤治疗提供了新视角。

　　

引言

膀胱癌作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，2020年新发病例约57.3万例，其中尿路上皮癌(UC)占比达90%。局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)具有高度侵袭性，传统铂类化疗的中位生存期仅13-15个月，但约50%患者因肾功能不全或体能状态差无法耐受。近年来，抗体药物偶联物(ADCs)这类"生物导弹"的出现彻底改变了治疗格局。

ADC的作用机制

ADC由抗体、细胞毒性载荷和化学连接子三部分组成。以恩诺单抗(EV)为例，其通过靶向Nectin-4蛋白精准定位肿瘤细胞，内化后释放微管破坏剂MMAE，不仅能直接杀伤靶细胞，还能通过"旁观者效应"影响邻近肿瘤细胞。这种靶向递送机制显著提高了治疗窗口，同时降低全身毒性。

临床突破性进展

恩诺单抗(EV)：EV-302试验显示，EV联合帕博利珠单抗将中位无进展生存期(PFS)延长至12.5个月(vs化疗6.3个月)，中位总生存期(OS)达31.5个月，成为首个超越铂类疗效的ADC组合方案。但需警惕≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)如斑丘疹(55.9%)和高血糖的发生。

戈沙妥珠单抗(SG)：尽管TROPiCS-04试验中SG未能显著改善OS(10.3 vs 9.0个月)，但其在TROP-2高表达患者中仍展现31%的客观缓解率(ORR)。值得注意的是，双ADC方案(SG+EV)在I期试验中ORR高达70%，为后线治疗提供新思路。

维迪西妥单抗(DV)：中国首个自主研发的ADC，针对HER2阳性患者ORR达51.2%。HOPE-03研究显示，DV联合替雷利珠单抗新辅助治疗肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的病理完全缓解率(pCR)达88.9%，为保膀胱策略奠定基础。

挑战与未来方向

ADC的耐药机制仍是未解之谜，TRAEs管理需平衡疗效与安全性。目前EV+PD-1抑制剂组合正向MIBC新辅助治疗拓展(如EV-303试验)，而DS-7300a等靶向B7-H3的新型ADC正在研发中。随着DESTINY-PanTumor系列试验推进，HER2靶向ADC也有望成为跨瘤种治疗选择。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语均按原文格式标注）