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为探究急性髓系白血病（AML）治疗耐药机制，研究人员聚焦 HNRNPC/CELF2 信号通路，通过多组学及细胞 / 动物实验发现，HNRNPC 通过 m?A 修饰抑制 CELF2 表达，驱动糖酵解重编程与线粒体功能障碍，为克服 AML 耐药提供新靶点。
论文解读
在癌症治疗领域，急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）因其高度侵袭性和治疗耐药性，一直是临床棘手的难题。AML 患者常因化疗抵抗导致病情进展，五年生存率极低。代谢重编程作为肿瘤的重要特征，被证实与 AML 的耐药及生存密切相关，但其中的分子机制尚未完全明晰。在此背景下，太原工业学院的研究团队围绕 AML 耐药机制展开深入探索，试图揭示代谢调控与耐药性之间的关联，为开发新的治疗策略提供理论依据。该研究成果发表在《Cell & Bioscience》，为 AML 的治疗带来了新的思路。
为了系统解析 AML 耐药的分子机制，研究人员以 HNRNPC（异质核核糖核蛋白 C）和 CELF2（CUGBP Elav 样家族成员 2）这两个 RNA 结合蛋白为核心靶点，结合单细胞转录组测序（scRNA-seq）、同位素标记相对和绝对定量蛋白质组学（iTRAQ）、代谢组学等多组学技术，结合细胞功能实验（如 Transwell 迁移实验、CCK-8 增殖实验）及动物模型（AML 耐药小鼠模型），探究 HNRNPC/CELF2 信号通路在糖代谢重编程中的作用。
研究结果
1. 耐药 AML 小鼠模型构建与免疫细胞互作分析
通过尾静脉注射 C1498 AML 细胞结合亚致死剂量辐射，成功构建 AML 小鼠模型。经阿糖胞苷（Cytarabine）治疗后，根据体重及血液学指标将小鼠分为耐药组（DR）与敏感组（DS）。单细胞转录组分析发现，DR 组骨髓中 AML 细胞与巨噬细胞、T 细胞的细胞间通讯强度显著增强，提示免疫微环境在耐药中发挥重要作用。
2. 蛋白质组与代谢组揭示糖酵解通路异常
iTRAQ 分析显示，耐药与敏感组差异表达蛋白（DEPs）富集于氧化还原过程、糖酵解等通路。代谢组学进一步证实，DR 组糖酵解代谢物水平显著升高，且糖酵解 / 糖异生通路在 KEGG 分析中高度富集，表明糖酵解重编程是 AML 耐药的关键特征。
3. HNRNPC 通过 m?A 修饰抑制 CELF2 表达
机制研究表明，HNRNPC 通过识别 CELF2 mRNA 的 m?A 修饰位点（chr10:11019141–11019176），促进其降解，从而下调 CELF2 表达。敲低 HNRNPC 可延长 CELF2 半衰期，而 HNRNPC 过表达则加速其降解，证实两者存在 m?A 依赖的调控关系。
4. HNRNPC/CELF2 轴调控 AML 细胞增殖与代谢
功能实验显示，HNRNPC 敲低可抑制耐药细胞的增殖、迁移及侵袭能力，诱导细胞凋亡，而 CELF2 敲低则逆转上述效应。线粒体膜电位（Δψm）检测及 Seahorse 代谢分析表明，HNRNPC 通过下调 CELF2 促进糖酵解，抑制线粒体氧化磷酸化，导致线粒体功能障碍。
5. 体内模型验证通路作用
在裸鼠皮下成瘤模型中，敲低 HNRNPC 显著抑制耐药肿瘤生长，而过表达 HNRNPC 则增强肿瘤对阿糖胞苷的抵抗。免疫组化显示，HNRNPC 表达与增殖标志物 Ki67 正相关，进一步确认该通路在体内的促癌作用。
研究结论与意义
本研究首次系统阐明 HNRNPC/CELF2 信号通路通过 m?A 修饰调控糖酵解重编程及线粒体功能障碍，驱动 AML 耐药的分子机制。研究发现，HNRNPC 作为 m?A “阅读器”，通过抑制 CELF2 的选择性剪接，导致糖酵解相关基因（如 GLUT1、HK2、LDHA）表达升高，葡萄糖消耗及乳酸生成增加，同时引发线粒体功能异常。这些结果不仅揭示了 AML 耐药的新机制，也为靶向代谢重编程提供了潜在治疗策略，如开发 HNRNPC 抑制剂或 CELF2 激动剂，有望克服临床化疗抵抗，改善 AML 患者预后。
尽管研究存在样本量较小、体内机制需进一步验证等局限，但其整合多组学与功能研究的策略为解析肿瘤耐药提供了范式。未来可进一步探索该通路与其他信号网络的互作，推动靶向 HNRNPC/CELF2 轴的药物研发，为 AML 的精准治疗开辟新方向。
