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为探究 MASLD 向 MASH 转变中巨噬细胞变化及 PGE?作用，研究人员用饮食诱导 MASH 小鼠模型，分析巨噬细胞组成，体外研究 PGE?对不同巨噬细胞炎症反应的影响。发现 KC 比例下降，浸润巨噬细胞增多，PGE?抑制 TNF-α，COX-2 缺失削弱反馈抑制，为 MASH 炎症调控提供新视角。
肝脏作为人体重要的代谢器官，其健康与饮食和代谢密切相关。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）正成为全球常见肝病，它常与肥胖、高血糖等代谢疾病相伴，若不加以控制，可能进展为脂肪性肝炎（MASH），引发肝细胞损伤、炎症和纤维化，甚至增加肝癌风险。在这个过程中，肝脏内的免疫细胞，尤其是巨噬细胞的作用一直是研究热点。巨噬细胞包括 resident 巨噬细胞（库普弗细胞，KC）和浸润性巨噬细胞，它们在炎症调控中扮演关键角色，而前列腺素 E?（PGE?）作为重要的脂质介质，通过自分泌和旁分泌方式影响细胞因子的产生，但其在 MASH 发展中对不同巨噬细胞群体的具体作用尚不明确。因此，深入了解巨噬细胞群体动态变化及 PGE?的调控机制，对于揭示 MASH 的发病机制和寻找治疗靶点至关重要。
德国波茨坦大学等机构的研究人员开展了相关研究，旨在明确饮食诱导的 MASH 小鼠中巨噬细胞群体的变化，并阐明 COX-2 依赖性生成的 PGE?在不同巨噬细胞群体炎症反应中的作用。研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先通过流式细胞术（FACS）分析小鼠肝脏非实质细胞中的巨噬细胞亚群；然后分离原代 KC、腹腔巨噬细胞（PM）和骨髓来源巨噬细胞（BMDM），进行体外培养和刺激实验；利用实时定量 PCR（RT-qPCR）检测基因表达，ELISA 测定细胞因子和 PGE?水平；构建巨噬细胞特异性 COX-2 敲除（COX-2△Mφ）小鼠模型，对比野生型和敲除小鼠巨噬细胞的功能差异。
肝内巨噬细胞群体在 MASH 发展中的动态变化
研究人员给 6-7 周龄雄性野生型小鼠喂食标准饮食（STD）或 MASH 诱导的高脂肪高胆固醇饮食 4、12 和 20 周。通过流式细胞术分析发现，随着 MASH 的发展，肝脏中 resident 巨噬细胞 KC（Clec4F?Tim4?）的比例显著下降，而单核细胞来源的巨噬细胞（MoMF，Clec4F?Tim4?）和具有类似 KC 表型的单核细胞来源细胞（MoKC，Clec4F?Tim4?）的比例随时间显著增加。同时，肝脏脂质积累（甘油三酯和胆固醇水平升高）与巨噬细胞群体变化相关，提示脂质毒性可能驱动了巨噬细胞组成的动态转变。
PGE?对不同巨噬细胞群体细胞因子表达的差异调节
体外实验中，野生型小鼠的 KC、PM 和 BMDM 经脂多糖（LPS）刺激后，肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）的 mRNA 和蛋白表达显著增加，而外源性 PGE?能完全抑制 LPS 诱导的 TNF-α 表达。进一步研究发现，作为浸润性巨噬细胞模型的 PM 和 BMDM 对 PGE?的敏感性高于 KC，其半最大抑制浓度（IC??）更低。此外，PGE?对另一种促炎细胞因子制瘤素 M（OSM）的调节因细胞类型而异：在 PM 中，PGE?协同 LPS 增强 OSM 表达；在 BMDM 中，PGE?抑制 LPS 诱导的 OSM 表达；而在 KC 中，PGE?对 OSM 无明显影响。这表明 PGE?的作用具有巨噬细胞群体特异性，可能与不同细胞表达的前列腺素 E?受体（EP1-4）亚型差异有关。PM 和 BMDM 主要表达 EP2 和 EP4 受体，而 KC 中 EP2 和 EP1 受体表达较高，EP4 较低，受体表达差异导致了对 PGE?的敏感性不同。
巨噬细胞特异性 COX-2 缺失对 PGE?反馈调节的影响
在 COX-2△Mφ 小鼠的巨噬细胞中，内源性 PGE?合成显著减少，LPS 诱导的 TNF-α mRNA 表达在 KC 和 PM 中显著高于野生型，表明 COX-2 依赖性 PGE?的缺失削弱了对 TNF-α 的反馈抑制。然而，BMDM 中敲除 COX-2 后 TNF-α 蛋白水平无显著差异，可能与 BMDM 中 COX-2 表达和 PGE?合成较低有关。此外，COX-2 缺失导致 PM 中 LPS 诱导的 OSM 表达减少，提示内源性 PGE?在 PM 中通过自分泌方式促进 OSM 表达，发挥促炎作用。
研究结论与意义
本研究揭示了 MASH 发展过程中肝内巨噬细胞群体的动态重塑：resident KC 减少，浸润性 MoMF 和 MoKC 增多。PGE?通过抑制浸润性巨噬细胞（如 PM、BMDM）中 TNF-α 的表达发挥抗炎作用，但在部分细胞中可能通过促进 OSM 表达增强炎症。巨噬细胞特异性 COX-2 缺失会损害 PGE?的反馈抑制功能，加剧炎症反应。这些发现表明，PGE?的抗炎作用在浸润性巨噬细胞中更为关键，抑制巨噬细胞内 COX-2 可能通过增加炎症促进 MASH 进展。研究为理解 MASH 的免疫机制提供了新视角，提示靶向 PGE?信号通路可能是治疗 MASH 的潜在策略，同时也警示使用 COX 抑制剂治疗 MASLD/MASH 需谨慎。
