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该综述聚焦程序性细胞死亡（PCD）在肿瘤发生发展中的关键作用，系统解析凋亡、坏死性凋亡、铁死亡等多种 PCD 成分的机制，重点探讨 caspase、RIPK1/RIPK3/MLKL、mTOR 信号通路的调控机制及靶向治疗策略，为肿瘤治疗提供新思路。
程序性细胞死亡（PCD）的组成及机制
PCD 包括凋亡、坏死性凋亡、铁死亡、自噬、焦亡等多种形式，其机制复杂且相互关联。
- 凋亡：分为外源性和内源性途径。外源性途径由死亡受体与配体结合启动，激活 caspase-8，形成死亡诱导信号复合物（DISC），进而激活下游效应 caspase；内源性途径由细胞内信号如辐射、化疗药物等触发，通过线粒体膜通透性改变（MOMP）释放细胞色素 c，激活 caspase 级联反应。凋亡与基因组损伤、肿瘤发生及免疫反应密切相关，但抗肿瘤药物常因诱导体内耐药而减弱凋亡效应。
- 坏死性凋亡：由 RIPK1 激酶活性引发 RIPK3/MLKL 依赖的过程。TNF-α 与 TNFR1 结合后，在 caspase-8 缺失或抑制时，形成 RIPK1-RIPK3 复合物（坏死小体），导致 MLKL 磷酸化并寡聚化，破坏细胞膜引发坏死性凋亡。ZBP1 可通过感知细胞内核酸变化参与调控。坏死性凋亡在肿瘤微环境中具有双重作用，早期低表达 RIPK3 和 MLKL 预示预后不良，而诱导肿瘤细胞坏死性凋亡并激活细胞毒性 T 细胞可抑制肿瘤进展，晚期高表达则促进肿瘤转移和免疫抑制。
- 铁死亡：一种铁依赖的程序性细胞死亡，由不受控的脂质过氧化和细胞膜破裂引起，以活性氧（ROS）积累为特征。其调控机制包括外源性和内源性途径，外源性途径通过效应铁死亡诱导剂与不同转运体相互作用，如 erastin 抑制 System xc?，阻碍半胱氨酸代谢，导致脂质过氧化物积累；内源性途径与谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）密切相关，GSH 缺乏或 GPX4 抑制可引发铁死亡。铁死亡与肿瘤进展及 T 细胞抗肿瘤效应相关，GPX4 缺乏的 T 细胞易发生铁死亡，促进肿瘤发展。
- 自噬：自噬起始涉及 ATG1/ULK1 复合物和 VPS34/PI3K C III 复合物。ULK1 复合物通过磷酸化 AMBRA1 等成分，促使 PI3K C III 复合物定位到内质网，启动自噬成核。mTORC1 可通过磷酸化 ULK1 和 ATG13 等抑制自噬，而 AMPK 则通过磷酸化 ULK1 促进自噬。自噬在肿瘤发生中具有双重作用，早期抑制肿瘤，晚期促进肿瘤，还可自主调节 CD8? T 细胞代谢，影响抗肿瘤免疫。
- 焦亡：由炎症性 caspase（caspase-1/4/5/11）介导，通过切割 gasdermin D（GSDMD）形成膜孔，导致细胞肿胀破裂，释放促炎细胞因子。焦亡与肿瘤发生及免疫调节相关，既可通过释放 IL-18、IL-1β 促进免疫细胞浸润发挥抗肿瘤作用，也可释放促炎细胞因子促进肿瘤进展和免疫逃逸。
- 其他类型：如 parthanatos（由 PARP1 依赖的 DNA 损伤引发）、NETosis（中性粒细胞释放胞外陷阱）、alkaliptosis（pH 依赖）、oxeiptosis（ROS 诱导的非 caspase 依赖凋亡样死亡）、anoikis（细胞脱离细胞外基质引发）等，均在肿瘤进展中发挥不同作用。
三大信号通路及靶向治疗
caspase 信号通路
- 机制：caspases 分为启动型和效应型，在凋亡、焦亡、自噬等过程中起核心作用。外源性凋亡由 caspase-8/10 启动，内源性凋亡由 caspase-9 参与，炎症性 caspase（如 caspase-1）介导焦亡，caspase-3 可切割 GSDME 引发焦亡。caspase 还与自噬相互调控，如 caspase-1 激活 LC3 和 Beclin-1 促进自噬，caspase-3/9 可切割 ATG5 和 Beclin-1 抑制自噬。
- 靶向治疗：针对 caspase-3 的药物如 LYN1604、AZD5991、C10 等，可诱导凋亡或焦亡；靶向 caspase-8/9/10 的药物如 ABBV-621、SCU 等，通过激活 extrinsic 凋亡途径发挥作用；靶向 caspase-1 的药物如 PPVI、Simvastatin 等，可诱导焦亡。此外，还有针对 caspase-2 等其他 caspases 的药物处于研究阶段。
RIPK1/RIPK3/MLKL 信号通路
- 机制：RIPK1 在 TNF-α 刺激下形成复合物 I，可诱导凋亡或坏死性凋亡。RIPK3 通过磷酸化 MLKL 引发坏死性凋亡，其活性受 TAK1、TBK1 等调控。该通路还与铁死亡、自噬、NETosis 等相关，如 RIPK3 可通过激活丙酮酸脱氢酶复合物促进线粒体 ROS 生成，MLKL 可转位至线粒体等细胞器影响多种细胞功能。
- 靶向治疗：靶向 RIPK1 的药物如 OPD’、NP-ALT 等，可诱导坏死性凋亡；靶向 RIPK3 的药物如 Resibufagenin、Curcumin 等，可调节 necroptosis；靶向 MLKL 的药物如 STS、IMB5036 等，可诱导细胞死亡；此外，NEC-1 等药物可抑制 RIPK1/RIPK3 相互作用，阻断坏死性凋亡。还有针对 ROS 生成等环节的靶向药物。
mTOR 信号通路
- 机制：mTOR 通过 mTORC1 和 mTORC2 复合物调控细胞生长、代谢及 PCD。PI3K/AKT/mTOR 通路抑制凋亡、自噬，促进细胞存活，还可通过调节铁代谢和抗氧化系统抑制铁死亡。mTORC1 通过抑制自噬促进 ROS 积累，激活 NLRP3 炎症小体，影响焦亡。此外，该通路与 anoikis、cuproptosis 等也密切相关。
- 靶向治疗：靶向 PI3K/AKT/mTOR 的药物如 MLN0128、AZD8055 等，可诱导凋亡或自噬；靶向 AMPK/mTOR 的药物如 Resveratrol、β-elemene 等，通过调节能量代谢诱导细胞死亡；靶向 MET/AKT/mTOR、EGFR/mTOR 等轴的药物如 Cynaroside、Physakengose G 等，可抑制肿瘤细胞增殖和存活。
靶向三大信号通路的局限性
不同肿瘤中三大信号通路的活性和激活方式存在差异，如肺癌中 FRMD6 异常聚集激活 mTOR，乳腺癌中 mTOR 激活与 HIF-1α 和 PTEN 缺失相关，导致药物疗效具有肿瘤特异性。靶向治疗可能引发耐药，如 caspase 信号通路激活时内源性抗凋亡蛋白异常激活，mTOR 抑制剂可导致 PI3K/AKT 和 MAPK 通路代偿性激活。此外，多数靶向药物仍处于临床前研究阶段，临床转化面临挑战。
新型靶向治疗
CRISPR/Cas 基因编辑系统、免疫 checkpoint 抑制剂、基因 therapy 等新型疗法在肿瘤治疗中展现潜力。CRISPR/Cas 可通过编辑关键基因诱导凋亡或修复抑癌基因；免疫 checkpoint 抑制剂通过阻断免疫抑制信号恢复 T 细胞功能，还可诱导肿瘤细胞 PCD；基因 therapy 通过导入凋亡相关基因诱导肿瘤细胞死亡。综合治疗策略结合 PCD 信号通路可能是未来肿瘤治疗的重要方向。
结论
PCD 在肿瘤进展中具有关键作用，其成分间相互作用复杂。caspase、RIPK1/RIPK3/MLKL、mTOR 信号通路在调控 PCD 中至关重要，针对这些通路的靶向药物已取得一定进展，但仍面临肿瘤异质性、耐药性及临床转化等挑战。未来需深入研究 PCD 与免疫微环境的相互作用，开发新型药物及联合治疗策略，推动肿瘤治疗的发展。
