NAT10介导的乙酰化修饰在结肠癌进展与免疫逃逸中的关键作用及临床意义

本研究针对结肠癌(CC)治疗耐药性难题，通过多组学分析揭示了乙酰化相关基因NAT10在肿瘤微环境中的核心作用。研究人员整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)、空间转录组学和孟德尔随机化(MR)技术，发现NAT10阳性上皮细胞通过促进髓系细胞(MDSCs)浸润和PD-L1(CD274)下调介导免疫逃逸，导致患者无病生存期(DFS)显著缩短(p=0.012)。该研究为结肠癌靶向治疗提供了新靶点，相关成果发表于《Discover Oncology》。

　　

结肠癌是全球第三大高发恶性肿瘤，尽管手术、化疗和靶向治疗不断进步，但晚期患者五年生存率仍不足15%。尤其令人困扰的是，肿瘤细胞通过表观遗传修饰构建的免疫抑制微环境，已成为制约免疫检查点抑制剂(ICB)疗效的关键瓶颈。其中，蛋白质乙酰化修饰作为重要的转录后调控机制，在肿瘤代谢重编程和免疫逃逸中扮演着神秘角色，但其具体分子机制犹如"黑箱"亟待破解。

为揭开这一谜题，中国研究人员在《Discover Oncology》发表了一项突破性研究。团队运用多组学整合分析策略，从韩国三星医学中心(GSE132465)的23例原发癌样本出发，结合TCGA队列和10x Genomics空间转录组数据，通过孟德尔随机化(SMR)锁定关键乙酰化基因。研究采用单细胞评分(AUCell/UCell等5种算法)、细胞通讯网络(CellChat)和伪时序分析(Vector.R)等前沿技术，首次系统阐释了N-乙酰转移酶10(NAT10)通过调控肿瘤-免疫细胞互作促进结肠癌进展的新机制。

3.1 单细胞图谱锁定乙酰化关键靶点
通过63,689个细胞的聚类分析，研究者发现上皮细胞中NAT10表达显著升高。SMR分析显示NAT10与结肠癌风险存在因果关联(β_SMR=0.004,p_SMR=0.041)，其阳性细胞与髓系细胞和T细胞的互作强度差异显著(p<0.05)。空间转录组RCTD反卷积进一步证实，NAT10⁺上皮细胞在肿瘤侵袭前沿呈现聚集性分布。

3.4 NAT10驱动免疫抑制微环境
细胞通讯网络揭示，NAT10⁺上皮细胞通过TNF-TNFRSF1和HLA-DRB1-CD4等配体-受体对，与髓系细胞形成"免疫突触"。特别值得注意的是，这些细胞诱导髓系来源抑制细胞(MDSCs)浸润(r_Pearson=0.47,p=4.39e-27)，同时下调PD-L1(CD274)表达(r_Pearson=-0.19,p=2.59e-5)，形成双重免疫逃逸机制。TIDE算法证实该群体对ICB治疗响应率显著降低(p=1.3e-5)。

3.5 GNE的拮抗作用
对比研究发现，另一乙酰化基因GNE虽同样高表达于上皮细胞，但其阳性群体与较好预后相关(p=0.015)。伪时序分析显示，GNE⁺细胞位于发育轨迹起始端，而NAT10⁺细胞则富集于终末分支，暗示二者功能分化。

3.6 临床转化价值
生存分析显示，NAT10⁺上皮细胞标志基因高表达组患者DFS显著缩短(p=0.012)。分子机制上，研究者提出NAT10可能通过乙酰化修饰稳定突变型p53，并激活MYC/mTORC1通路，这为解释其促癌作用提供了新视角。

这项研究创新性地绘制了乙酰化修饰在结肠癌中的时空动态图谱，首次揭示NAT10可作为预测ICB疗效的生物标志物。特别重要的是，发现NAT10⁺上皮细胞通过"代谢-免疫"双重调控网络塑造免疫抑制微环境，这为开发靶向乙酰化的小分子抑制剂联合免疫治疗提供了理论依据。目前研究的局限性在于空间转录组分辨率不足，且缺乏体内外实验验证NAT10与免疫细胞互作的具体分子开关。未来研究可聚焦开发NAT10特异性抑制剂，并探索其与PD-1抗体的协同治疗效果，这或将改写转移性结肠癌的治疗格局。