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乳腺癌治疗面临挑战，传统药物毒性大。研究人员针对 ER-α 和 EGFR 靶点，设计合成 3 - 甲氧基黄酮衍生物，通过 MTT、SRB 等实验发现部分化合物对 MCF-7 和 MDA-MB-231 细胞有显著抑制作用，为抗乳腺癌药物开发提供新方向。
乳腺癌已成为威胁全球女性健康的重大公共卫生问题，其高发病率和死亡率给患者和社会带来沉重负担。传统化疗药物在杀伤癌细胞的同时，常对正常细胞产生严重毒性，且部分乳腺癌如三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏有效靶点，治疗选择有限。因此，开发高效、低毒且能精准靶向乳腺癌细胞的新型药物成为迫切需求。
在此背景下，印度 LSHGCT Gahlot 药学院等机构的研究人员开展了 3 - 甲氧基黄酮衍生物抗乳腺癌的相关研究。该研究成果发表在《Discover Oncology》，为乳腺癌治疗提供了新的思路和候选化合物。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过分子对接技术研究 3 - 甲氧基黄酮与雌激素受体 α（ER-α）和表皮生长因子受体（EGFR）的相互作用；利用化学合成方法，通过查尔酮环化和黄酮醇甲基化反应制备目标化合物；运用 MTT 法和 SRB 法分别检测化合物对 MCF-7（ER 阳性乳腺癌细胞）和 MDA-MB-231（三阴性乳腺癌细胞）的体外抗肿瘤活性；借助分子动力学模拟分析活性化合物与受体的结合稳定性。
结果与分析
- ADME 性质预测：所有合成的 3 - 甲氧基黄酮衍生物（Ci-Cvii）均符合 Lipinski 的 “五规则”，具有良好的药物相似性，提示其具备进一步开发为药物的潜力。
- 分子对接结果：部分化合物如 Cii、Cv、Cvi 在 ER-α 和 EGFR 受体结合口袋表现出与对照配体相近的结合能，表明它们能有效结合靶点。
- 合成与结构表征：通过红外光谱（IR）、核磁共振氢谱（1H NMR）、碳谱（13C NMR）和质谱等确证了化合物结构，成功合成目标衍生物。
- 体外抗肿瘤活性：MTT 法显示 Ciii 和 Civ 对 MCF-7 细胞具有显著细胞毒性，IC??分别为 13.08±1.80 和 20.3±1.47 μg/ml；SRB 法表明 Ci、Cv、Cvi 对 MDA-MB-231 细胞抑制作用强，IC??分别为 5.54±1.57、5.44±1.66 和 8.06±1.83 μg/ml。
- 分子动力学模拟：结果显示活性化合物与 ER-α 和 EGFR 形成的配体 - 蛋白复合物具有良好稳定性，进一步验证了其结合能力。
- 构效关系（SAR）：在 MDA-MB-231 细胞中，吸电子基团可增强衍生物的抗癌活性，而在 MCF-7 细胞中未体现此规律；含 N - 甲基哌嗪和哌啶环的化合物在多种细胞系中表现优异，三唑环取代物对 MDA-MB-231 细胞有效。
结论与讨论
本研究成功设计并合成了一系列 3 - 甲氧基黄酮衍生物，通过多学科研究手段证实其对乳腺癌细胞的潜在抑制作用。其中，N - 杂环取代基的类型显著影响化合物活性，饱和杂环如哌啶、N - 甲基哌嗪表现出更广泛的抗肿瘤活性，而三唑环在 TNBC 模型中效果突出。分子对接和动力学模拟从理论层面解释了化合物与靶点的作用机制，为后续药物优化提供了结构基础。
该研究不仅拓展了黄酮类化合物在抗肿瘤领域的应用，还为开发针对 ER 阳性和三阴性乳腺癌的双靶向药物提供了新候选。其结果有助于深入理解黄酮衍生物的构效关系，为基于结构的药物设计提供了科学依据，对推动乳腺癌精准治疗和低毒高效药物的研发具有重要意义。
