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为解决结直肠癌（CRC）缺乏敏感预后标志物及治疗靶点的问题，研究人员基于 TCGA 数据构建外泌体相关 LncRNA 预后模型，分析 MIR4713HG 作用。发现 EALncRI 模型可预测预后、区分免疫微环境，敲低 MIR4713HG 抑制肿瘤生长，具临床转化潜力。
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为全球高发恶性肿瘤，每年新发病例约 193 万，死亡近 90 万。其起病隐匿，多数患者确诊时已至晚期，5 年生存率仅约 10%，且预计至 2040 年病例数仍将攀升。当前临床缺乏敏感的无创诊断标志物与精准治疗靶点，深入挖掘肿瘤微环境中的关键分子机制成为破局关键。外泌体作为直径约 100nm 的细胞外囊泡，携带蛋白质、脂质及核酸等物质，在肿瘤发生、转移及免疫调控中扮演重要角色，其装载的长链非编码 RNA（Long Noncoding RNA, lncRNA）可通过细胞间通讯调控肿瘤进程，但 CRC 中外泌体相关 lncRNA 的系统性研究仍属空白。
为填补这一领域空白，蚌埠医学院第一附属医院等机构的研究人员开展了一项具有突破性的研究。团队基于癌症基因组图谱（TCGA）中 CRC 患者的转录组与临床数据，结合外泌体相关基因（Exosome-Related Genes, ERGs）数据库，首次构建了基于外泌体相关 lncRNA 的预后模型，并深入解析关键分子 MIR4713HG 的作用机制。该研究成果发表于国际期刊《Hereditas》，为 CRC 的精准诊疗提供了全新视角。
研究采用多维度生物信息学分析与湿实验结合的技术路线。首先从 TCGA 下载 CRC 的基因表达数据（FPKM 值）与临床资料，并从 exoRBase、ExoBCD 数据库获取 120 个 ERGs。通过 limma 包筛选差异表达基因（DEGs），结合支持向量机递归特征消除（SVM-RFE）与单因素 Cox 回归（Uni-Cox）筛选出 7 个核心 ERGs（CERGs）。进一步通过共表达分析、LASSO 及多因素 Cox 回归（Mul-Cox）构建包含 MIR4713HG 和 ZEB1-AS1 的风险评分模型 EALncRI（Exosome-Associated lncRNA Risk Index）。利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据（GSE16655）分析 CERGs 在不同细胞亚群的表达分布，并通过 xCell 算法评估肿瘤微环境中 64 种基质与免疫细胞的浸润水平。此外，借助克隆形成实验、Transwell 实验及裸鼠皮下成瘤模型验证 MIR4713HG 的促癌功能。
核心研究结果解析
1. CERGs 筛选与 EALncRI 模型构建
对 120 个 ERGs 进行差异分析，鉴定出 43 个 DEGs（18 个上调，25 个下调）。通过 SVM-RFE 进一步筛选至 22 个基因，经 Uni-Cox 回归确定 7 个 CERGs（CYP11A1、UCHL1、NEUROD1 等）。基于 CERGs 的共表达网络分析，结合 LASSO 和 Mul-Cox 回归，最终确定 MIR4713HG（系数 1.056）和 ZEB1-AS1（系数 1.629）构建 EALncRI 模型。生存分析显示，高 EALncRI 组患者总生存期（OS）和无病生存期（DSS）显著短于低风险组，且在训练集、测试集及总队列中结果一致。
2. 临床相关性与列线图构建
临床特征分析表明，EALncRI 与肿瘤分期显著相关，低风险组患者肿瘤分期更低。结合年龄、性别、肿瘤分期及 EALncRI 构建的列线图，经 c-index、校准曲线及 ROC 曲线验证，显示出良好的预后预测效能，为临床个体化预后评估提供了便捷工具。
3. 肿瘤微环境与免疫治疗响应
xCell 分析揭示 EALncRI 与 15 种免疫 / 基质细胞浸润呈负相关，与 19 种呈正相关。基因变异分析显示，高风险组 TP53 突变率显著升高，提示其预后不良可能与此相关。此外，EALncRI 与 13 种免疫检查点分子（ICMs）及 5 种人类白细胞抗原（HLA）分子表达显著相关，其中 MIR4713HG 在抗 PD-1、抗 PD-L1 及抗 CTLA-4 治疗患者中均显示出对 OS 和无进展生存期（PFS）的预测价值，为免疫治疗方案选择提供了分子依据。
4. MIR4713HG 的促癌机制验证
功能实验表明，敲低 MIR4713HG 可显著抑制 CRC 细胞（HT29、SW480）的增殖、迁移及侵袭能力，而过表达则增强 HCT116 细胞的恶性表型。裸鼠成瘤实验显示，MIR4713HG 敲低组肿瘤体积与重量显著减小。转录组分析揭示，MIR4713HG 相关差异基因富集于铜离子解毒、应激反应及 RNA 剪接等生物学过程，KEGG 通路富集于果糖与甘露糖代谢，提示其可能通过多通路调控肿瘤进程。
5. 药物敏感性预测与联合治疗潜力
药物敏感性分析显示，低 EALncRI 组患者对 5 - 氟尿嘧啶及奥沙利铂的 IC50 值更低，提示更高的化疗敏感性。克隆形成实验证实，敲低 MIR4713HG 可增强 CRC 细胞对化疗药物的敏感性，为 “靶向 MIR4713HG 联合化疗” 的协同治疗策略提供了实验依据。
研究结论与展望
本研究通过多组学整合分析，首次构建了 CRC 中外泌体相关 lncRNA 预后模型 EALncRI，该模型不仅能准确预测患者预后，还可有效刻画肿瘤免疫微环境特征，为免疫治疗与化疗方案的制定提供参考。关键分子 MIR4713HG 被证实通过调控细胞增殖、迁移及化疗敏感性发挥促癌作用，其作为外泌体装载的 lncRNA，兼具液体活检标志物与治疗靶点的双重潜力。尽管研究尚未在外部队列验证且 MIR4713HG 的具体作用通路需进一步解析，但其为 CRC 的精准诊疗提供了全新方向，有望推动基于外泌体 lncRNA 的个性化医疗策略发展。
