编辑推荐：
为探究 C3HeB/FeJ 小鼠模型是否可复现不同 MAC 菌株和接种剂量下的病变，研究人员用临床分离株及参考株感染小鼠，检测细菌负荷、组织病理和呼吸功能。发现感染无严重肉芽肿炎症，高剂量接种可致呼吸功能改变，为 MAC-PD 模型构建提供依据。
在肺部感染性疾病的研究领域，鸟分枝杆菌复合群（Mycobacterium avium complex, MAC）引发的肺部疾病（MAC-PD）正成为全球范围内的重要健康挑战。这种疾病以慢性感染、肉芽肿性炎症和呼吸功能受损为特征，不仅给患者带来极大痛苦，还因缺乏高效的治疗手段和理想的动物模型，严重阻碍了新型疗法的研发。目前，临床亟需能准确模拟人类 MAC-PD 病理特征的动物模型，以筛选针对细菌和免疫介导组织损伤的候选疗法。在此背景下，来自英国贝尔法斯特女王大学和美国科罗拉多州立大学的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Mycobacteria》上，为 MAC-PD 的研究提供了新的视角和数据支持。
研究人员选用 C3HeB/FeJ 小鼠作为研究对象，该小鼠此前有研究报道在低剂量临床分离株 MAC2285R 感染后可模拟 MAC-PD 中的坏死性肉芽肿性肺部感染。为验证该模型的可重复性及不同 MAC 菌株和接种剂量的影响，研究采用了以下关键技术方法：将 6 周龄雌性 C3HeB/FeJ 小鼠经气管内感染 MAC 临床分离株 MAC2285R 或参考菌株 MAC104、MAC101，设置低剂量（1×103 CFU / 肺）和高剂量（1×10? CFU / 肺）接种组；在感染后每 4 周处死小鼠，采集肺、脾、肝组织进行细菌负荷计数和组织学检查；每周使用全身体积描记法（WBP，Buxco 系统）测量呼吸功能变化；通过组织匀浆、平板培养进行细菌计数，利用苏木精 - 伊红（H&E）染色和自动光谱成像系统进行组织病理学评估，运用 GraphPad Prism 软件进行统计分析。
C3HeB/FeJ 小鼠在慢性鸟分枝杆菌肺部疾病中表现出增殖性感染而无肉芽肿性炎症
对感染 MAC2285R 的 C3HeB/FeJ 小鼠研究发现，低剂量接种组在感染初期 4 周内细菌负荷稳定，4 至 8 周间肺内细菌负荷显著上升（p<0.05），8 至 12 周时肺、脾、肝中的细菌负荷有所下降但未达统计学意义；高剂量接种组在 12 周内肺内细菌负荷基本稳定，肝部出现早期播散且负荷较高，但脾脏未见细菌定植。组织病理学分析显示，低剂量和高剂量接种组在感染后 4 周、8 周、12 周均仅表现出轻度炎症变化，可见小簇巨噬细胞和上皮样细胞，散在细胞内杆菌，但无坏死性或非坏死性肉芽肿性炎症证据，平均病变评分均 < 1.5%。延长高剂量接种组观察至 20 周，肺组织仍无肉芽肿性炎症迹象。
感染高剂量接种物的 C3HeB/FeJ 小鼠在慢性鸟分枝杆菌肺部疾病中表现出可测量的呼吸努力增加
全身体积描记法检测显示，与未感染对照组相比，高剂量接种 MAC2285R 的小鼠在 12 周内呼吸频率、潮气量、最大吸气流量和最大呼气流量显著升高（p<0.001），吸气时间和吸气末停顿时间缩短（p<0.001），呼气时间和呼气末停顿时间也缩短（p<0.001），表明高剂量持续感染与呼吸频率和努力增加相关；而低剂量感染组在这些参数上无显著差异。
感染其他 MAC 菌株的 C3HeB/FeJ 小鼠在细菌控制和呼吸功能上表现出差异，但无进行性肉芽肿性疾病
对 MAC104 感染的 C3HeB/FeJ 小鼠研究表明，低剂量接种组肺内感染呈增殖性，8 周后稳定，无肺外播散；高剂量接种组肺内细菌负荷先稳定后下降，脾、肝有细菌定植且稳定。组织学显示各时间点均为轻度炎症，平均病变评分 < 1.0%（低剂量）和 < 0.5%（高剂量），可见散在细胞内杆菌。全身体积描记法显示，高剂量接种组呼吸努力显著增加，低剂量组变化较轻。对于 MAC101 感染的小鼠，低剂量接种组肺内感染快速增殖，高剂量接种组缓慢增殖，均有肝或脾播散。组织学同样为轻度炎症，平均病变评分 < 0.5%。但与 MAC2285R 和 MAC104 不同，高剂量接种 MAC101 组呼吸功能无显著差异，低剂量组在感染 5-10 周间呼吸功能短暂下降，12 周时恢复正常。
研究结论表明，C3HeB/FeJ 小鼠经气管内感染参考株和临床分离株 MAC 后易发生慢性感染，但与先前报道不同，未出现严重肉芽肿性炎症。低剂量接种引发增殖性肺感染，高剂量接种导致慢性稳定的肺细菌负荷，且高剂量接种 MAC2285R 和 MAC104 可引起呼吸努力增加。该模型中 MAC-PD 仅表现出轻度肺部炎症，提示 C3HeB/FeJ 小鼠可能无法一致再现坏死性肉芽肿性炎症，其在模拟严重 MAC-PD 方面存在局限性。
讨论部分指出，人类 MAC-PD 患者肺组织病理表现多样，包括坏死性和非坏死性肉芽肿性炎症，而现有小鼠模型多需 16 周以上感染才出现坏死性肉芽肿。本研究与先前关于 C3HeB/FeJ 小鼠快速形成坏死性肉芽肿的报道存在差异，可能与感染途径、接种剂量、细菌培养条件等 methodological 差异有关，也可能涉及菌株和小鼠品系的遗传背景因素。此外，不同 MAC 菌株在 C3HeB/FeJ 小鼠中的感染表现和呼吸功能影响存在差异，提示菌株特异性在模型构建中的重要性。全身体积描记法作为一种评估慢性感染中疾病和治疗反应的预临床方法，在本研究中首次用于 MAC-PD 小鼠，发现呼吸功能变化可独立于显著组织病理存在，可能与局部和全身促炎细胞因子升高有关，为进一步研究炎症介质与呼吸功能的关系提供了方向。该研究通过多菌株、多剂量的系统分析，为 MAC-PD 动物模型的选择和优化提供了关键数据，有助于推动针对 MAC 感染的新型疗法的开发和转化。
