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本综述聚焦肌阵挛失神癫痫（EMA）这一罕见儿童起病的遗传性全身性癫痫综合征，梳理其发现史、分类演变、流行病学特征，深入探讨病因（如 GDH、SLC2A1 等基因突变）、病理生理机制（皮质 - 丘脑环路参与），并涵盖诊断、治疗及预后等内容，助力临床认知与诊疗。
背景
肌阵挛失神癫痫（EMA）是一种罕见的遗传性、异质性儿童起病全身性癫痫综合征，以肌阵挛失神（MA）发作作为唯一或主要发作类型。发作间期和发作期脑电图（EEG）显示 3 Hz 全身性棘慢波，发作期 EEG 与肌电图（EMG）存在严格且恒定的锁时关系[1,2]。功能成像显示，皮质 - 丘脑环路可能参与 MA 的发生[3]。2022 年，国际抗癫痫联盟（ILAE）将 EMA 归类为儿童起病的遗传性全身性癫痫综合征[4]。
历史概述与分类演变
1969 年，意大利癫痫学家 Carlo Alberto Tassinari 首次描述了独特的肌阵挛失神发作类型[5]。随着病例积累，1985 年 Tassinari 首次将该综合征命名为 “肌阵挛失神癫痫”，并对其流行病学、发作类型、EEG 特征、演变、诊断和治疗进行了全面临床描述，故该综合征也被称为 “Tassinari 综合征”[1,2]。
此后，ILAE 对 EMA 的分类几经调整：1985 年按癫痫和癫痫综合征分类将其归为特发性和 / 或症状性全身性癫痫综合征[6]；1989 年归类为隐源性或症状性全身性癫痫综合征[7]；2001 年 ILAE 分类和术语工作组将肌阵挛失神发作确定为全身性发作的独立亚型，EMA 则被归类为特发性全身性癫痫综合征[8]；2006 年 ILAE 分类核心小组报告建议将肌阵挛失神发作归类为全身性失神发作的亚型，EMA 归类为儿童起病的癫痫综合征[9]；2010 年 ILAE 分类和术语委员会报告将肌阵挛失神发作归类为全身性失神发作的独特亚型，EMA 归为儿童起病的癫痫综合征[10]；2017 年 ILAE 分类和术语委员会的立场文件将肌阵挛失神发作归类为全身性发作的非运动性失神发作亚型[11]；2022 年 ILAE 分类将 EMA（以前称为 “Bureau-Tassinari 综合征”）定义为儿童起病的遗传性全身性癫痫综合征，并明确了 EMA 的强制标准、警示标准和排除标准[4]。
流行病学
EMA 是一种罕见的儿童起病癫痫综合征，占癫痫患者总数的 0.5–1%。该综合征通常在 6 个月至 12.5 岁之间发病，高峰年龄约为 7 岁，男性占显著优势（70%）。约 20–25% 的 EMA 患者有癫痫家族史，通常为全身性癫痫，且迄今为止尚未有成人起病的 EMA 病例报道[1,2,4]。
病理生理学
EMA 的病理生理机制尚不清楚，文献中也很少讨论。尽管经典失神发作和肌阵挛失神发作在 EEG 上均表现为 3 Hz 棘慢波放电，但一个关键的未解决问题是为什么运动症状（如肌阵挛）在 EMA 中突出，而在典型失神癫痫中不存在。
先前的实验研究证实，包括大脑皮层、丘脑网状核和丘脑在内的神经环路的激活会在失神发作中产生 3 Hz 棘慢波。儿童失神癫痫的同步 EEG - 功能磁共振（EEG-fMRI）体内研究表明，失神发作期间涉及初级感觉（视觉、听觉、躯体感觉）、运动（Rolandic 区）区域和额顶叶联合皮层。癫痫性肌阵挛（包括皮质肌阵挛、丘脑皮质肌阵挛和延髓网状肌阵挛）的机制表明，大脑皮层、丘脑和延髓网状结构参与了癫痫性肌阵挛的发生[12,13]。鉴于这些观察结果，推测在 EMA 中，丘脑皮质环路产生的 3 Hz 棘慢波可能过度驱动运动皮层，尤其是中央前回，导致肌阵挛同时发生（图 1）。
单光子发射计算机断层扫描（SPECT）是研究体内脑功能网络的重要工具。为了了解肌阵挛失神癫痫的机制，Ikeda 等人[3]于 2017 年对两名 EMA 患者使用锝 - 99m - 乙基半胱氨酸二聚体 SPECT 研究发作期间的脑血流灌注（CBF）变化。研究人员在发作间期和发作期分别注射放射性核素示踪剂，并通过多导记录确认。结果表明，除丘脑和基底神经节外，Rolandic 皮层周围的运动区也参与了 MA，运动区的血流灌注可能受皮质 - 丘脑网络振荡的影响，这在一定程度上阐明了 EMA 的病理生理机制。
病因
总体而言，EMA 的病因尚不清楚，且呈异质性，分为特发性、症状性和隐源性形式。在特发性病例中，20–25% 的 EMA 患者有癫痫家族史[1]，而症状性 EMA 与早产、围产期损伤、近亲结婚和先天性偏瘫等因素有关。
近年来，下一代测序技术的快速发展使在分子水平上分析 EMA 的病因成为可能，从而提高了准确诊断、治疗、预后评估和遗传咨询的水平。以下系统总结了多年来与 EMA 相关的基因突变。
Elia 等人[14]在一名 EMA 儿童中发现了 12p 三体综合征的遗传病因，该病因由 8–12 号染色体的平衡易位引起。此外，据报道，与 EMA 相关的染色体异常包括 2q13 微缺失[15]、母体 15q11-13 缺失[16]和 15 号染色体倒位复制[16]。
Bahi-Buisson 等人[17]在一个 EMA 家族的四名成员中发现了谷氨酸脱氢酶（GDH）基因（编码谷氨酸脱氢酶）的突变。GDH 基因的突变增强了谷氨酸脱氢酶的功能，增加了谷氨酸的氧化脱氨作用，提高了 α- 酮戊二酸和氨的水平。这种酶促反应的增加导致三羧酸循环活性和胰腺胰岛 β 细胞中的 ATP/ADP 比率增加。后者激活 KATP通道，随后细胞去极化和胰岛素过度释放。GDH 的新生功能获得性突变是高胰岛素血症 / 高氨血症（HI/HA）综合征、癫痫和智力低下的病因。
G?kben 等人[18]报告了一名表现为 EMA 的葡萄糖转运蛋白 1 型缺乏综合征（GLUT1DS）的土耳其患者，并在 SLC2A1 基因中发现了一个热点突变（R126C）。SLC2A1 基因位于 1p35-31.3，是溶质载体家族 2（易化葡萄糖转运蛋白）成员 1，跨越约 35 kb，包含 10 个外显子和 9 个内含子，编码一种具有 12 个跨膜结构域的 492 个氨基酸的蛋白质。葡萄糖转运蛋白 1（Glut1）主要表达于血脑屏障的内皮细胞和星形胶质细胞，促进葡萄糖跨血脑屏障转运到星形胶质细胞，为大脑提供能量。Glut1 由 SLC2A1 基因编码。SLC2A1 基因的致病性突变损害 GLUT1 功能，导致星形胶质细胞葡萄糖摄取缺陷，从而引起大脑 “能量紊乱”。
Klitten 等人[19]在一名 EMA 患者中发现了一种新生平衡易位：t (6;22)(p21.32;q11.21)，导致 SYNGAP1 基因的截短突变。SYNGAP1 位于 6p21.32，包含 19 个外显子，遵循常染色体显性遗传模式。该基因编码突触 GTP 酶激活蛋白 1，是 NMDA 受体（N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体）的关键调节因子，在神经发育和谷氨能神经传递通路（对学习和记忆至关重要）中起关键作用。其功能障碍可导致认知障碍、癫痫等。
Carter 等人[20]在对 10 名 EMA 患者的回顾性研究中，还在一名患者中发现了致病性 SYNGAP1 变异体，在另一名患者中发现了 17p.13.3 的大片段缺失。此外，Hiraide 等人[21]报告了两名 EMA 患者携带 SETD1B 基因的新生致病性变异体：c.386 T>G（p.Val129Gly）和 c.5653 C>T（p.Arg1885Trp）。SETD1B（含 SET 结构域 1B）基因编码组蛋白 H3 赖氨酸 4（H3K4）甲基转移酶，参与基因表达和染色质结构的表观遗传调控。SETD1B 基因突变引起的 H3K4 三甲基转移酶活性障碍已被证明与 EMA 的发病机制有关。此外，Frydson 等人[22]在一名 7 岁 EMA 儿童中发现了 FOXP1 和 MBD5 基因突变。FOXP1 和 MBD5 基因突变与 EMA 合并智力低下有关，MBD5 基因突变与非惊厥性癫痫持续状态有关，该病例后来进展为超难治性癫痫持续状态。最后，Ogawa 等人[15]报告了一例 2q13 微缺失（GRCh37:chr2:111,408,390–113,098,686）的 EMA 病例，该微缺失包含 BUB1、ACOXL、BCL2L11、ANAPC1、MERTK、TMEM87B、FBLN7、ZC3H8 和 ZC3H6 等蛋白编码基因，上述基因的异常组合可能是癫痫发生和神经发育障碍的基础。
临床表现
肌阵挛失神发作是 EMA 的核心症状。意识障碍的严重程度通常比儿童失神癫痫（CAE）轻，但发作持续时间（8–60 秒）超过 CAE，且不涵盖 EEG 放电的整个过程[23]。节律性肌阵挛发作主要影响肩部和四肢肌肉，眼睑受累罕见，但偶尔可能累及口周肌肉[1,2]。此外，肌阵挛失神发作可表现为复杂的手势自动症[24]。发作每天发生多次（几次到几十次），通常突然停止。影响双肩部的强直性成分常存在于肌阵挛中，导致上肢僵硬外展和抬高。在某些情况下，强直性成分持续存在，伴有呼吸节律改变或呼吸暂停，有时可能发生尿失禁。可能发生不对称肌阵挛，跌倒不常见，但站立时身体可能前后摇晃。MA 持续状态罕见，Bureau 等人[1]报告的 36 例 EMA 患者中仅有 1 例符合 MA 持续状态标准。三分之一的 EMA 儿童仅以肌阵挛失神作为唯一发作类型，三分之二可能出现其他发作类型（如全面性强直 - 阵挛发作（GTCS）、典型失神发作），这些发作可能先于或与 MA 同时发生。如果出现上述发作类型，通常预示预后不良，可能是症状性 EMA。MA 可由过度换气或觉醒诱发，14% 的 MA 可由间歇光刺激（IPS）诱发[1,2]。
诊断与鉴别诊断
EMA 的诊断依赖于结合病史、发作症状学和多导视频脑电图（VEEG）的综合评估，磁共振成像（MRI）用于排除结构性病因。病史应包括患者的年龄、性别、发育里程碑、诱发因素、首次发作年龄、核心发作类型、相关其他发作类型、发作频率、发作持续时间和家族史[25]。发作期症状学及相应的 EEG 和 EMG 应通过多导视频 EEG 记录，以及发作间期癫痫样放电、睡眠期和对过度换气、间歇光刺激和固定 - off 敏感性的反应。EMA 的背景 EEG 活动通常保持正常，而发作间期记录显示全身性棘慢波或多棘慢波主要位于额区。在发作期间，尤其是肌阵挛失神发作时，EEG 显示节律性 3 Hz 全身性棘慢波或多棘慢波活动，伴有特征性 EMG 表现为双侧同步对称的节律性 EMG 爆发，叠加逐渐增加的强直性电位，导致患者双上肢逐渐抬起。EEG 和 EMG 之间存在严格的锁时关系，因此分析 MA 的电 - 临床症状对 EMA 诊断至关重要[1]。EMA 患者的睡眠周期通常正常，尽管少数 EMA 儿童可能检测到局灶性或多灶性异常放电，但它们的存在并不排除 EMA 的诊断[26,27]。
EMA 与特发性 EMA、症状性 EMA、CAE 和 Jeavons 综合征的鉴别诊断具有挑战性（表 1）[4,23,26]。一般来说，症状性 EMA 常伴有异常神经系统体征、EEG 背景活动异常和脑 MRI 结构异常。肌阵挛失神发作，尤其是小于 2.5 Hz 棘慢波或其他非典型失神发作，可见于癫痫性脑病或染色体异常综合征。
治疗、预后与演变
EMA 的治疗包括抗癫痫药物（ASMs）、迷走神经刺激、生酮饮食和手术治疗。目前，ASMs 仍然是控制 MA 的主要治疗方式。一线 ASMs 为丙戊酸钠、乙琥胺和拉莫三嗪，可单独或联合使用[20]。二线 ASMs 包括左乙拉西坦、乙酰唑胺、唑尼沙胺、托吡酯和拉科酰胺[20]，而卡马西平、苯妥英、 Vigabatrin、加巴喷丁和噻加宾应避免使用，因为它们可能加重发作[26]。约三分之一的 EMA 病例为特发性 EMA，其特征是仅表现为肌阵挛失神发作，预后相对良好，通常最终缓解。研究表明，丙戊酸钠和乙琥胺的联合应用尤其有效[1]。相比之下，如果存在其他发作类型，如占 EMA 患者约三分之二的症状性 EMA，尤其是合并全面性强直 - 阵挛发作时，通常预示预后不良。如果 MA 持续存在，可能演变为隐源性或症状性癫痫综合征，耐药风险更高。与频繁全面性强直 - 阵挛发作相关的 EMA 也可能演变为 Lennox-Gastaut 综合征（LGS）[1,2]。Ito 等人[29]报告了一名耐药性 EMA 合并强直 - 阵挛发作的儿童，在丙戊酸钠和乙琥胺方案中加入小剂量苯巴比妥后实现了发作完全缓解，这一治疗成功可能归因于苯巴比妥对 GABA 受体的调节，增加氯离子内流并降低突触后神经元的兴奋性。支持这些发现的是，一项对三名常规 ASMs 难治性 EMA 儿童的回顾性研究表明，辅助鲁非酰胺（RUF）使两名患者发作自由，第三名患者发作减少 50%，表明添加 RUF 具有良好效果[30]。对于药物难治性 EMA 儿童，姑息性胼胝体切开术可能是一种可行的治疗选择。2022 年，Emma 等人[20]证明两名接受该手术的耐药性 EMA 儿童取得了良好效果：一名接受全胼胝体切开术的患者发作自由，另一名接受前三分之二胼胝体切开术的患者发作频率减少超过 50%（从每天 30 次到 5–10 次），强直性发作完全消失。在大多数耐药性 EMA 儿童中，认知下降的严重程度与顽固性癫痫的持续时间成正比。这些患者的认知障碍常表现为行为障碍，如注意力缺陷 / 多动障碍（ADHD）、攻击性、冲动控制障碍和学习障碍[25]。尽管随着时间的推移发作可能逐渐减少，但伴随的认知缺陷经常持续存在，很少实现完全功能恢复[31]。
EMA 的演变涵盖发作、癫痫综合征和智力的发展。EMA 的病程主要取决于 GTCS 的存在，无论是否存在脑病特征（如精神运动发育迟滞、偏瘫和行为障碍）或治疗时机[1]。发作演变是指 EMA 患者在发病后可能持续经历 MA 发作长达 10 年，平均发作 4 年后通常消退。值得注意的是，EMA 在某些个体中可演变为 LGS。Tassinari 等人[32]的一项随访研究表明，在 28 名 MA 患者中，13 名在 MA 发作前或发作时存在智力障碍，15 名最初智力正常，其中 8 名在整个演变过程中保持正常，但 7 名在疾病进展过程中出现明显精神衰退。总体而言，20 名患者（包括 13 名先前存在和 7 名后天获得性障碍）最终出现认知缺陷，呈现出与儿童失神癫痫明显不同的神经发育轨迹。
结论与未来展望
作为一种罕见的遗传性癫痫综合征，EMA 需要通过整合宏观尺度（如功能性神经影像学、电生理学）和微观尺度（如神经回路）方法来进一步研究其病理生理机制。未来，有必要开展国际和国内多中心队列研究，利用下一代测序技术揭示遗传病因和癫痫发生的机制。
