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为明确垂体肿块性质，研究人员对一例 56 岁女性患者开展研究，发现其存在三种不同谱系的同步垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs），分别为稀疏颗粒型生长激素细胞、致密颗粒型促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞 PitNET，表观基因组分析助力精准诊断，具重要临床参考价值。
在垂体疾病的诊疗领域，同步发生的多发性垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）一直是临床与科研的焦点之一。这类肿瘤通常由两种不同谱系的肿瘤组成，且多数患者因至少存在一个激素活跃的肿瘤成分而表现出激素过量的症状。然而，关于三例同步 PitNETs 的报道极为罕见，尤其是在患者缺乏生化和临床激素过量迹象的情况下，如何精准鉴别肿瘤类型及谱系成为亟待解决的问题。为深入探究此类罕见病例的分子特征与诊断策略，来自德国汉堡 - 埃彭多夫大学医学中心（University Medical Center Hamburg-Eppendorf）的研究团队开展了相关研究，其成果发表在《Endocrine Pathology》杂志上。该研究通过多维度分析，揭示了三重 PitNETs 的独特病理与分子特征，为垂体肿瘤的精准分类与诊疗提供了新的思路。
研究人员主要采用了组织病理学分析、免疫组化染色及全基因组 DNA 甲基化谱分析等技术方法。在组织样本方面，对手术切除的肿瘤组织进行了多区域活检，获取了不同肿瘤成分的代表性样本。
病例概况与初步诊断
一名 56 岁女性因垂体肿块进行性增大接受影像学随访，该肿块最早在 7 年前的 MRI 检查中被发现。初始影像学表现提示垂体炎可能，尤其是考虑到患者曾接受恶性黑色素瘤免疫治疗。影像显示蝶鞍右侧存在边界清晰的低信号成分，垂体其余部分弥漫性增大并伴不均匀强化，但实验室检查未显示激素分泌过多或垂体功能减退迹象。鉴于病情进展，研究团队实施了经鼻经蝶窦手术，完整切除肿瘤组织。
组织病理学与免疫组化特征
病理检查发现肿瘤由三种截然不同的成分构成：
- 第一种成分：可见少量深嗜碱性细胞浸润，胞质几乎不可见。免疫组化显示细胞核 PIT1 阳性，生长激素（GH）和 α 亚基阴性，约 80% 肿瘤细胞 CAM5.2 染色显示纤维小体，Ki-67 增殖指数低于 1%。
- 第二种成分：细胞密集排列，轻度多形性，具嗜碱性胞质和圆形深染核。细胞核 TPIT 强表达，促肾上腺皮质激素（ACTH）弥漫表达，过碘酸雪夫染色（PAS）强阳性，CAM5.2 呈弥漫染色模式，Ki-67 指数为 3–5%。
- 第三种成分：细胞呈巢状分布，胞质嫌色，核圆形且染色质致密。细胞核 SF1 表达阳性，部分卵泡刺激素（FSH）强表达，黄体生成素（LH）无明确表达，CAM5.2 弥漫染色，Ki-67 指数低于 1%。
表观基因组与分子特征分析
对各成分的代表性活检样本进行全基因组 DNA 甲基化分析，通过降维分析并结合既往发表的垂体参考肿瘤数据，证实三种成分分别与稀疏颗粒型生长激素细胞、促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞 PitNETs 的表观基因组特征一致。脑肿瘤甲基化分类器对三种成分的 “垂体腺瘤” 甲基化分类评分分别为 0.99、0.99 和 0.79，对应 “生长激素分泌型，稀疏颗粒亚型”“促肾上腺皮质激素分泌型” 和 “促性腺激素分泌型”。此外，三种肿瘤均显示稳定的拷贝数谱。
诊断与临床转归
综合病理与分子特征，最终诊断为三种不同谱系的同步 PitNETs，包括稀疏颗粒型生长激素细胞、致密颗粒型促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞 PitNET。术后患者恢复良好，无垂体功能减退、电解质异常及神经功能缺损。
研究结论与意义
该研究报道了一例罕见的三重同步 PitNETs 病例，患者缺乏典型激素过量表现，凸显了表观基因组分析在垂体肿瘤分子分类中的关键作用。既往研究多聚焦于双重 PitNETs，而本研究通过表观基因组学证实了三重 PitNETs 的存在，拓展了对垂体肿瘤异质性的认知。研究结果表明，即使在缺乏临床激素活性证据的情况下，多谱系肿瘤的共存可能通过表观遗传特征得以精准识别，为复杂垂体肿瘤的鉴别诊断提供了新工具，也为临床制定个性化治疗方案奠定了基础。此外，该研究强调了多学科协作（包括神经病理学与神经外科）在罕见病例诊疗中的重要性，为未来深入探索垂体肿瘤的发生机制与精准医学策略提供了宝贵样本与理论依据。
