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为探究迷走神经刺激（VNS）在类风湿关节炎（RA）治疗中的作用，研究人员基于丹麦全国健康注册系统，分析不同迷走神经切断术与 RA、骨关节炎（OA）发病的关联。发现全干切断术使 RA 风险显著升高，超选择性切断术无此关联，OA 风险均无差异，为 RA 治疗提供新方向。
在风湿免疫领域，类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）一直是困扰全球约 1% 人口的重大难题。这种以关节炎症、损伤及全身症状为特征的自身免疫性疾病，不仅严重影响患者生活质量，其发病机制的复杂性也给治疗带来巨大挑战。目前，尽管迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）作为一种潜在治疗手段进入研究视野，但其通过 “炎症反射” 调节免疫的具体机制仍不明确，相关临床试验结果也存在争议 —— 植入式颈迷走神经刺激器显示出初步疗效，而耳迷走神经刺激器的大型随机对照试验却未证实获益。在此背景下，明确迷走神经信号传导与 RA 发病的关联，成为解开 VNS 治疗谜题的关键一环。
来自美国斯坦福大学（Stanford University）和丹麦奥胡斯大学医院（Aarhus University Hospital）的研究团队，将目光投向了迷走神经切断术这一特殊 “暴露窗口”。他们假设，不同类型的迷走神经切断术对炎症反射的影响差异，可能导致 RA 发病风险的分化：全干切断术（Truncal Vagotomy）因完全阻断迷走神经至脾脏的信号，可能打破免疫平衡，增加 RA 风险；而超选择性切断术（Superselective Vagotomy）仅影响胃局部神经纤维，保留脾脏信号通路，故对 RA 无显著作用。同时，鉴于骨关节炎（Osteoarthritis, OA）以非炎症机制为主，推测两类手术均不影响其发病。这项研究成果发表在《Arthritis Research & Therapy》，为理解迷走神经 - 免疫互作提供了重要临床证据。
研究依托丹麦全国健康注册系统，构建了 1977-1995 年间接受全干或超选择性迷走神经切断术的患者队列，并以 10:1 比例匹配普通人群作为对照。主要技术方法包括：①利用丹麦民事注册系统（CRS）和国家患者注册系统（DNPR）获取人口学、手术记录及疾病诊断数据；②通过国际疾病分类（ICD）编码识别 RA（需≥2 次编码且间隔 7-365 天）和 OA 病例，同时记录关节置换情况；③运用 Cox 比例风险模型计算调整后风险比（aHR），评估手术与疾病的关联强度，同时通过 Fine-Gray 模型进行敏感性分析以应对死亡竞争风险；④比较两组人群的 Charlson 合并症指数，控制基线健康差异。
研究队列特征与基线对比
研究最终纳入 2260 例全干切断术患者（匹配 22610 例对照）和 3810 例超选择性切断术患者（匹配 38090 例对照）。全干组患者 Charlson 指数更高，提示合并症负担较重，但年龄、性别、手术年份与对照组均衡；超选择性组与对照人群各特征基本一致。值得注意的是，全干组女性比例（41.4%）高于超选择性组（32.7%），且手术时年龄更大，可能与历史手术适应症差异相关。
类风湿关节炎发病风险差异
全干切断术组 RA 发病率为 10.2/1000 人年，显著高于对照组的 7.2/1000 人年，调整后 HR 达 2.62（95% CI 1.47-4.67），提示手术使 RA 风险增加超过 2.5 倍。而超选择性组 RA 发病率与对照无显著差异（HR=1.05, 0.51-2.17）。进一步对比两类手术，全干组 RA 风险是超选择性组的 3.08 倍（95% CI 1.22-7.79），直接印证了神经信号阻断程度与 RA 发病的剂量效应关系。
骨关节炎发病风险无显著关联
无论是全干组（46.9/1000 人年）还是超选择性组（85.9/1000 人年），OA 发病率与对照组（70.2/1000 人年、87.1/1000 人年）均无统计学差异，调整后 HR 分别为 1.26 和 1.00，且关节置换率分析结果一致。这一结果与 OA 非炎症性病理机制吻合，排除了手术对非免疫性关节疾病的影响。
敏感性分析与机制探讨
针对全干组较高的死亡竞争风险，Fine-Gray 模型分析显示 RA 风险结果稳健，提示主结论不受生存偏倚干扰。结合 “炎症反射” 理论 —— 迷走神经通过脾神经介导乙酰胆碱释放、抑制巨噬细胞促炎细胞因子（如 TNF-α），全干切断术导致的信号中断可能打破这一负反馈环路，使易感个体更易发生异常免疫应答。这一发现不仅为 VNS 治疗 RA 的合理性提供了人群证据，也解释了为何保留脾脏通路的超选择性手术无风险升高，为优化 VNS 电极植入位点（如靶向脾神经分支）提供了思路。
研究首次在大规模人群中证实，迷走神经完整性与 RA 发病密切相关，而 OA 发病则不受神经调控影响。尽管存在诊断编码准确性、混杂因素（如吸烟、BMI）未完全控制等局限性，但其基于不同手术类型的机制性对比，为理解神经 - 免疫互作提供了独特视角。随着 VNS 治疗 RA 的临床试验持续开展，本研究揭示的 “神经信号中断 - 炎症失衡 - RA 发病” 链条，将为精准筛选治疗人群、设计个性化刺激方案奠定重要基础。未来研究若能整合更多分子标志物（如血清细胞因子水平）和生活方式数据，将进一步提升该领域的临床转化价值。
