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为探究粪便多重耐药菌（MDRO）携带对肝硬化患者肠道菌群、代谢物及并发症的影响，研究人员分析 88 例肝硬化患者及 22 名健康者的粪便 MDRO、菌群组成和血浆代谢物。发现 MDRO 携带者肝性脑病（HE）风险更高，且与内毒素血症、菌群及代谢物改变相关，对临床监测有重要意义。
肝硬化患者由于肝脏功能受损，免疫防御能力下降，极易受到感染威胁。随着抗生素的广泛使用，多重耐药菌（MDRO）感染问题在肝硬化患者中日益突出。然而，粪便中 MDRO 携带如何影响肠道微生物群、代谢物变化以及肝硬化相关并发症，如肝性脑病（HE，一种由严重肝病引起的神经精神综合征）的发生风险，一直是医学界尚未完全解开的谜题。这些未知不仅限制了临床对感染风险的精准评估，也阻碍了针对 MDRO 相关并发症的有效干预策略的开发。因此，深入探究 MDRO 携带与肝硬化患者肠道微生态及临床结局的关联，成为改善患者预后的关键科学问题。
为了填补这一知识空白，台北荣民总医院（Taipei Veterans General Hospital）的研究团队开展了一项前瞻性研究，相关成果发表在《Gut Pathogens》杂志。研究聚焦于分析肝硬化患者粪便中 MDRO 的携带情况，及其与肠道菌群组成、血浆代谢物特征和肝性脑病等并发症的关系，旨在揭示 MDRO 在肝硬化进展中的作用机制，为临床防控提供新方向。
研究纳入了 88 例肝硬化患者和 22 名健康志愿者作为对照。主要采用以下关键技术方法：①通过选择性琼脂平板培养和抗菌药物敏感性试验检测粪便中的 MDRO，明确携带者与非携带者的分组；②利用 16S 核糖体 RNA 基因测序分析粪便细菌组成，采用内转录间隔区（ITS）测序分析真菌组成，评估菌群多样性和结构差异；③运用非靶向液相色谱 - 质谱（LC-MS）技术对血浆进行代谢组学分析，筛选差异代谢物；④通过实时荧光定量 PCR 检测粪便细菌和真菌 DNA 含量，评估微生物负荷；⑤酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血浆脂多糖（LPS，一种内毒素）水平，反映肠道屏障功能和炎症状态；⑥对患者进行至少 1 年的随访，记录肝性脑病等临床事件的发生情况。
研究结果
粪便 MDRO 携带与肝性脑病风险增加相关
33% 的肝硬化患者存在粪便 MDRO 携带，显著高于健康对照组的 9.1%。MDRO 携带者在 1 年内发生肝性脑病的比例为 20.7%，而非携带者仅为 3.2%（p=0.008）。多变量分析显示，血浆 LPS 水平≥14.9 ng/mL 和粪便 MDRO 携带是肝性脑病发生的独立预测因子。此外，MDRO 携带者的 30 天内入院率更高，提示其临床病情更不稳定。
MDRO 携带与肠道菌群结构和负荷改变相关
与健康人相比，肝硬化患者粪便中变形菌门（Proteobacteria）显著富集，厚壁菌门（Firmicutes）和拟杆菌门（Bacteroidetes）的比例发生改变，且菌群 α 多样性（如 Faith’s PD 指数和 Shannon 指数）显著降低。MDRO 携带者与非携带者相比，虽然 α 多样性无显著差异，但基于非加权 UniFrac 距离的 β 多样性分析显示菌群结构存在显著差异。线性判别分析（LEfSe）表明，MDRO 携带者中唾液链球菌（Streptococcus salivarius）丰度显著增加，而非携带者中巨单胞菌属（Megamonas）更为丰富。此外，MDRO 携带者的粪便细菌和真菌 DNA 负荷均高于非携带者，提示微生物过度生长可能参与了 MDRO 相关并发症的发生。
真菌组成变化与 MDRO 携带相关
MDRO 携带者的粪便真菌组成与非携带者存在显著差异，酵母菌纲（Saccharomycetes）和白色念珠菌（Candida albicans）丰度显著富集。基于 Bray-Curtis 距离的 β 多样性分析显示，两组真菌群落结构存在显著差异。进一步分析发现，真菌衍生代谢物异奥斯汀（Isoaustin）在 MDRO 携带者中显著升高，且与艰难梭菌（Clostridioides difficile）和某些真菌（如茎点霉属 Stemphylium）的丰度呈正相关。在发生肝性脑病的 MDRO 携带者中，Isoaustin 水平进一步升高，提示其可能参与了肝性脑病的神经毒性机制。
代谢物特征与 MDRO 和肝性脑病相关
代谢组学分析发现，健康对照组、肝硬化非 MDRO 携带者和 MDRO 携带者之间存在 31 种差异代谢物。在 MDRO 携带者中，6 种代谢物与特定微生物类群显著相关。例如，Isoaustin 和 2,3 - 丁二醇葡萄糖苷与艰难梭菌丰度正相关，而 DG (14:0/18:0/0:0)、茶褐酸（Thelephoric acid）等与艰难梭菌丰度负相关。此外，Isoaustin 水平在 MDRO 携带者合并肝性脑病时最高，提示其可能作为 MDRO 相关肝性脑病的潜在生物标志物。
研究结论与讨论
本研究首次系统揭示了粪便 MDRO 携带与肝硬化患者肝性脑病风险增加之间的直接关联，并从肠道菌群、真菌代谢和代谢物扰动等多维度阐明了其潜在机制。研究发现，MDRO 携带通过诱导内毒素血症（LPS 升高）、促进产氨菌（如唾液链球菌）过度生长、引发真菌失调（如白色念珠菌富集）以及代谢物异常（如 Isoaustin 升高），共同推动肝性脑病的发生发展。这些结果为肝硬化患者的 MDRO 监测提供了重要依据，提示临床需加强对粪便 MDRO 定植的筛查，尤其是高风险人群（如 LPS 水平升高或近期住院患者）。
研究还指出，靶向肠道微生态可能成为预防肝性脑病的新策略。例如，粪便微生物移植（FMT）通过恢复菌群平衡已在 MDRO 去定植中显示潜力，而益生菌或代谢物干预（如调节短链脂肪酸水平）可能通过增强肠道屏障或抑制产氨菌发挥作用。尽管本研究存在单中心样本量较小等局限性，但其结果为后续多中心研究和干预试验奠定了基础，有望推动肝硬化并发症防治从经验性治疗向精准医学迈进。
