综述：神经调控在结直肠癌进展中的作用及治疗策略

这篇综述系统阐述了神经系统通过神经递质（如5-HT、ACh）、神经营养因子（NGF、BDNF）及神经信号通路（Wnt/β-catenin、EGFR）驱动结直肠癌（CRC）进展的机制，揭示了肿瘤微环境中神经-免疫-微生物轴的交互作用，并提出了靶向神经依赖性的治疗新策略（如TrkB抑制剂、SSRIs），为CRC精准治疗提供了理论依据。

　　

神经调控与结直肠癌的复杂共舞

引言
结直肠癌（CRC）的发病机制正从传统的基因突变理论转向神经-肿瘤交互作用的新范式。神经系统通过动态调控肿瘤微环境，从神经支配、肠脑轴信号到神经免疫回路，全方位影响CRC的发生、侵袭和转移。这种双向交互超越了经典的“被动扩散”模型，通过神经递质-受体相互作用（如去甲肾上腺素、乙酰胆碱）和神经营养因子（如NGF、BDNF）驱动的血管生成，重塑肿瘤生物学行为。

结直肠的神经解剖学基础
结直肠受外源性（交感/副交感神经）和内源性（肠神经系统，ENS）双重支配。交感神经通过释放去甲肾上腺素延缓肠蠕动，而副交感神经通过乙酰胆碱（ACh）调控胃肠张力。ENS则独立协调局部血流和黏膜屏障功能。肠脑轴（BGA）的双向通路进一步将中枢神经信号与肠道功能耦联，为神经-肿瘤交互提供了结构基础。

神经支配异常与CRC进展
交感神经激活β-肾上腺素受体（β-AR）促进早期CRC增殖，而副交感神经通过α₉nAChR驱动晚期转移。动物模型显示，化学性交感神经切除术（6-OHDA）可降低致癌物诱导的CRC发生率，而副交感神经切除能抑制肿瘤血管生成（VEGF↓）和增殖标志物（Ki-67↓）。

神经递质的双面角色

• 多巴胺（DA）：通过D1/D5受体抑制Akt/mTOR通路，但DARPP-32蛋白过表达会激活PI3K/AKT促进转移。
• 乙酰胆碱（ACh）：α7nAChR在早期促癌，晚期则抑制EMT；M3受体通过EGFR反式激活（MMP1/7↑）加速侵袭。
• 5-羟色胺（5-HT）：通过5-HT_1DR激活Wnt/β-catenin通路维持肿瘤干细胞（CSC）自我更新，并与NLRP3炎症小体形成正反馈环。
• 肾上腺素：β₂-AR-CREB1/miR-373轴促进转移，临床前试验显示普萘洛尔（β阻滞剂）可延长无进展生存期。

神经营养因子的致癌网络
NGF通过TrkA-MAPK/ERK通路增强MMP2/9表达，而BDNF/TrkB在晚期CRC中高表达，与肝转移显著相关。靶向TrkB可增强西妥昔单抗（抗EGFR）疗效，提示联合治疗潜力。

肿瘤微环境中的神经-免疫串扰
交感神经释放的去甲肾上腺素通过β₂-AR抑制CD8⁺T细胞功能，而GABA通过GABA_B受体激活β-catenin并阻断T细胞浸润。VIP（血管活性肠肽）通过VPAC1/cAMP轴促进免疫逃逸，其拮抗剂KS-133已显示与PD-1抑制剂的协同效应。

靶向治疗新策略

• 神经递质干预：SSRIs（如氟西汀）降低家族性CRC风险，M3R拮抗剂抑制AKT/ERK。
• 通路阻断：靶向TrkB/BDNF或Wnt/β-catenin信号可逆转EGFR抑制剂耐药。
• 微生物调控：肠脑轴中的菌群代谢物（如短链脂肪酸）可能调节神经递质合成。

未来展望
解析神经-肿瘤交互的时空特异性（如阶段依赖性受体表达）和开发神经特异性递药系统（如纳米载体靶向肿瘤相关神经纤维）将是突破方向。此外，人工智能辅助的神经信号网络建模有望加速精准治疗方案的优化。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论）