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奥拉帕利虽基于患者群体中 BRCA 突变应用，但需进一步探究其通过失活非同源末端连接（NHEJ）恢复同源重组（HR）的效果。研究人员开展结直肠癌细胞对奥拉帕利敏感性与 TP53、DNA-PK 关系的研究，发现二者基因型决定敏感性，可作预测生物标志物。
奥拉帕利（Olaparib）的应用基于患者群体中存在 BRCA 突变，但关于其通过失活非同源末端连接（NHEJ）来恢复同源重组（HR）的效果仍需进一步研究。因此，当前研究的一个主要焦点是鉴定 NHEJ 的调节因子，通过抑制 DNA 损伤修复来增加癌细胞对奥拉帕利的敏感性。DNA 依赖性蛋白激酶（DNA-PK）作为 NHEJ 的主要组成部分，其缺失会损害 DNA 损伤修复，由此导致的 DNA 损伤负担增加可能会增强癌细胞对聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）依赖性 DNA 修复的依赖，使其对 PARP 抑制剂治疗更敏感。然而，单独抑制 DNA-PK 不足以增强奥拉帕利的疗效，因此目前正在探索各种辅助和联合治疗方法。研究人员根据结直肠癌细胞（CRC）对奥拉帕利的敏感性进行分类，发现它们是根据 TP53 状态进行分类的。在此，研究探讨了 DNA-PK 在对奥拉帕利反应中的作用，重点强调其与 TP53 状态的关系。研究结果表明，抑制 DNA-PK 可增强对奥拉帕利的敏感性，并仅在 TP53 野生型（WT）细胞中诱导 p53 的磷酸化。此外，利用结直肠癌患者来源的细胞（PDC）和患者来源的异种移植（PDX）模型，研究表明奥拉帕利的敏感性由 TP53 和 DNA-PK 基因型决定。这些发现强调了 TP53 和 DNA-PK 作为优化结直肠癌中基于 PARP 抑制剂治疗的潜在预测生物标志物。
