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本综述聚焦肺炎中 Toll 样受体 4（TLR4）/ 核因子 -κB（NF-κB）信号轴，探讨其在肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、SARS-CoV-2 等病原体感染中的双重作用，同时分析黄芩苷、白藜芦醇、鱼腥草素钠等对该轴的调控潜力，为肺炎治疗提供新方向。
TLR4/NF-κB 信号轴在肺炎中的核心作用与植物化学调控机制
肺炎作为全球主要健康挑战，其病理特征为免疫应答失调引发的炎症反应。Toll 样受体 4（TLR4）/ 核因子 -κB（NF-κB）信号轴在其中扮演关键角色：该通路负责识别病原体相关分子模式（PAMPs），启动级联反应介导先天免疫（innate immunity），是清除细菌等病原体的重要防线。然而，过度激活会导致炎症失控、组织损伤，甚至引发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和脓毒症等严重并发症。
信号轴在不同病原体肺炎中的双重角色
细菌感染性肺炎
在肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）和金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）感染中，TLR4 通过识别细菌细胞壁成分（如脂磷壁酸、肽聚糖）被激活，进而招募髓样分化因子 88（MyD88）等接头蛋白，激活 NF-κB 通路。一方面，该过程促进促炎细胞因子（如 IL-6、TNF-α）和趋化因子的释放，增强免疫细胞募集以清除病原体；另一方面，过度激活可导致肺组织中性粒细胞浸润过度、肺泡毛细血管屏障破坏，加剧肺炎相关肺损伤。
病毒性肺炎（以 SARS-CoV-2 为例）
在冠状病毒感染引发的肺炎中，TLR4 不仅识别病毒相关分子（如包膜蛋白），还可通过识别宿主损伤相关分子模式（DAMPs，如高迁移率族蛋白 B1）间接激活。NF-κB 通路过度活化驱动 “细胞因子风暴”，表现为 IL-1β、IL-18 等促炎因子大量释放，是 COVID-19 重症患者发生 ARDS 和多器官衰竭的重要机制。
分子调控与植物化学物质的干预潜力
- 内源性调控分子
- microRNA（如 miR-146a）：通过靶向 TLR4 或 NF-κB 通路关键激酶（如 TRAF6）抑制信号传导，在动物模型中可减轻肺炎小鼠的肺组织炎症。
- 抗氧化酶（如 HO-1）：通过抑制 NF-κB 核转位，减少氧化应激诱导的炎症反应，调控 TLR4 通路的氧化还原平衡。
- 植物化学物质的调控作用
- 黄芩苷（baicalin）：通过抑制 TLR4 受体二聚化及 MyD88 依赖性通路，降低 NF-κB p65 亚基磷酸化水平，在体外可显著减少脂多糖（LPS）诱导的肺泡巨噬细胞炎症因子分泌。
- 白藜芦醇（resveratrol）：激活沉默信息调节因子 1（SIRT1），通过去乙酰化作用抑制 NF-κB 活性，在金黄色葡萄球菌肺炎模型中可减轻肺组织病理损伤并提高生存率。
- 鱼腥草素钠（sodium houttuyfonate）：靶向 TLR4 胞内结构域，阻断其与下游 TRAM 蛋白的相互作用，抑制 NF-κB 通路的同时促进抗炎细胞因子 IL-10 的表达，在病毒性肺炎动物实验中显示出抗炎与免疫调节双重效应。
未来治疗策略与挑战
阐明 TLR4/NF-κB 信号轴的动态平衡机制，可为肺炎治疗提供双重靶向策略：在感染早期增强通路活性以促进病原体清除，而在炎症失控阶段抑制过度激活以减轻组织损伤。植物化学物质因其多靶点、低毒性的特点，展现出独特优势，但需进一步通过临床前研究明确药代动力学特征及潜在药物相互作用。此外，基于该信号轴开发新型纳米递送系统（如 TLR4 靶向脂质体），有望实现炎症部位的精准药物释放，为肺炎的个体化治疗开辟新路径。
