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本综述聚焦口服 GnRH 受体拮抗剂 Relugolix 与雄激素受体通路抑制剂（ARPIs，如恩扎卢胺、阿比特龙等）联合用于转移性前列腺癌的治疗。探讨其药代动力学、疗效、安全性及药物相互作用，指出现有研究支持联合用药的有效性与安全性，但需更多大规模前瞻性试验优化治疗建议。
1 引言
Relugolix 作为口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，已在晚期前列腺癌的雄激素剥夺治疗（ADT）中展现出疗效与安全性。关键的 III 期 HERO 试验显示，Relugolix 在 48 周内维持 96.7% 的去势率，与肌肉注射亮丙瑞林缓释剂相比具有非劣效性及潜在优势。其快速抑制睾酮，无 GnRH 激动剂所致的初始睾酮激增和肿瘤 flare 现象，是相较于 GnRH 受体激动剂的显著优势。此外，与亮丙瑞林相比，Relugolix 使主要不良心脏事件减少 54%。尽管 HERO 研究未将心脏安全性作为终点，且相关研究仍在进行中，但 Relugolix 相较于 GnRH 类似物更优的心血管安全性，使许多医生将其作为有基础心血管疾病患者 ADT 的首选。口服给药途径提供了便利，避免了注射部位反应，但仍需监测用药依从性。真实世界数据表明，Relugolix 常与其他前列腺癌药物联合使用，提示其已融入标准治疗方案。
Relugolix 的推荐给药方案为 360 mg 负荷剂量，随后每日 120 mg 维持剂量，已证实可快速持续抑制睾酮，在第 2 天达到去势水平（<50 ng/dL），第 9 天达到深度去势水平（<20 ng/dL）。其药代动力学 / 药效学模型具有高度预测性，与实际临床数据一致，支持其给药建议，即使在暂时中断治疗的情况下也是如此。当前治疗策略要求转移性前列腺癌（mPC）患者早期使用雄激素受体通路抑制剂（ARPIs），因此，使用 Relugolix 的口服 ADT 能否替代传统的胃肠外 ADT 成为重要问题。
2 方法
本叙述性综述通过在 Medline 和 Google Scholar 中使用 “relugolix”“relugolix metabolism” 以及 “relugolix combination”“relugolix interaction” 分别与 “apalutamide”“abiraterone”“enzalutamide”“darolutamide”“niraparib”“olaparib”“talazoparib”“rucaparib” 等术语搜索回顾性和前瞻性研究的出版物及摘要，并查阅已识别文章的参考文献以确定更多来源。同时，通过 ClinicalTrials.gov 网页识别正在进行的 Relugolix 与其他系统性疗法联合用于 mPC 的临床试验。
3 ARPIs 及其与 Relugolix 的潜在相互作用
Relugolix 主要由细胞色素 P450 酶的 CYP3A 亚家族代谢，该家族负责肝脏中大部分药物代谢，这意味着诱导或抑制 CYP3A 的药物或物质可能显著影响 Relugolix 的血浆水平和疗效。CYP2C8 在 Relugolix 代谢中作用较小，提示涉及该酶的相互作用不太可能对药代动力学产生显著影响。Relugolix 是 P - 糖蛋白（P-gp）的底物，P-gp 是一种在肠道、肝脏、肾脏和血脑屏障中发现的外排转运蛋白，通过主动将底物转运出细胞，在限制药物吸收和增强药物消除方面起关键作用。在肠道中，P-gp 可将 Relugolix 泵回肠腔，减少其吸收；在肝脏和肾脏中，P-gp 通过增加排泄促进 Relugolix 的消除。与非 P-gp 底物的亮丙瑞林不同，Relugolix 的吸收和消除可受 P-gp 抑制剂或诱导剂（包括某些 ARPIs）的影响。P-gp 抑制剂如阿比特龙可能增加 Relugolix 血浆浓度，潜在增强疗效但也可能增加副作用风险；P-gp 诱导剂（如阿帕他胺和恩扎卢胺）可能降低 Relugolix 血浆浓度，潜在降低其有效性。
由于某些 ARPIs 具有 CYP3A4 诱导特性，与 Relugolix 联合给药可能存在药物 - 药物相互作用（DDI），相互作用程度因所用 ARPI 而异。无论使用何种 ARPI，均建议定期监测睾酮水平，以确保充分的雄激素抑制。
3.1 阿帕他胺
阿帕他胺主要通过细胞色素 P450 酶（特别是 CYP2C8 和 CYP3A4）代谢，由于自动诱导作用，这些酶的贡献随重复给药而变化，单次给药后 CYP2C8 贡献 58%，CYP3A4 贡献 13%，稳态时分别为 40% 和 37%。阿帕他胺的主要活性代谢物为 N - 去甲基阿帕他胺，通过去甲基化形成，该代谢物具有药理活性，对药物治疗效果有显著贡献。此外，还会形成无活性的羧酸代谢物（M4）。阿帕他胺的代谢可受 CYP2C8 和 CYP3A4 抑制剂及诱导剂的影响，例如，与 CYP2C8 抑制剂吉非罗齐联合给药可使阿帕他胺暴露量增加 68%，而与 CYP3A4 诱导剂利福平联合给药则使其暴露量降低。
阿帕他胺还可影响其他药物的代谢，显著降低 CYP3A4、CYP2C9 和 CYP2C19 代谢药物（如咪达唑仑和奥美拉唑）的全身暴露，表明其可能作为药物 - 药物相互作用的引发剂。此外，阿帕他胺可降低 P - 糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）代谢药物的全身暴露。
在前列腺癌治疗中，Relugolix 与阿帕他胺的潜在相互作用是一个重要考虑因素。阿帕他胺主要由 CYP2C8 和 CYP3A4 酶代谢，可能影响其他通过这些途径代谢的药物的代谢。此外，阿帕他胺可能因 P-gp 诱导而降低 Relugolix 水平，因此，阿帕他胺是 CYP3A 的强诱导剂和 P-gp 诱导剂。根据美国食品药品监督管理局（FDA）处方信息，与阿帕他胺联合给药时，Relugolix 剂量应加倍，De la Cerda 等人的研究已遵循这一建议。这些作者最近的药代动力学分析表明，每日 240 mg 维持剂量的 Relugolix 与阿帕他胺联合使用时的水平与单药治疗时的水平相似。然而，Brown 等人的一项前瞻性研究表明，Relugolix 与阿帕他胺联合使用可有效维持睾酮抑制，无需调整剂量，表明药代动力学相互作用最小。目前，与阿帕他胺联合给药时 Relugolix 的剂量问题尚未明确，因为维持去势状态可能不一定需要将 Relugolix 剂量加倍。相反，Relugolix 与 CYP 酶无显著相互作用，表明其不会显著改变阿帕他胺的药代动力学。
3.2 恩扎卢胺
恩扎卢胺主要通过细胞色素 P450 酶（尤其是 CYP3A4 和 CYP2C8）进行广泛的肝脏代谢，主要通过 CYP3A4 代谢为 N - 去甲基恩扎卢胺，该代谢物保留药理活性，对药物的整体效果有贡献。该药物还诱导 CYP3A4，可导致其他作为该酶底物的药物代谢改变，恩扎卢胺诱导 CYP3A4 可显著降低联合给药的 CYP3A4 代谢药物（如卡巴他赛和羟考酮）的血浆浓度，可能导致亚治疗水平。恩扎卢胺和 N - 去甲基恩扎卢胺也影响 P - 糖蛋白（P-gp）底物。CYP3A4 诱导和 P-gp 相互作用的结合可降低阿哌沙班和利伐沙班等药物的暴露，潜在地也会降低 Relugolix 的暴露。然而，一项研究表明，恩扎卢胺未改变 Relugolix 的谷浓度，提示对 Relugolix 暴露的净效应为中性，且 Relugolix 对睾酮的抑制作用未受影响。
3.3 阿比特龙
阿比特龙是 CYP17A1 酶的强效抑制剂，该酶在雄激素生物合成中至关重要，其代谢复杂。醋酸阿比特龙作为前药，迅速转化为阿比特龙，阿比特龙进一步代谢为 Δ4 - 阿比特龙（D4A），D4A 是 CYP17A1 和其他类固醇生成酶的强效抑制剂，还可拮抗雄激素受体（AR）。D4A 经 5α- 还原形成 3 - 酮 - 5α- 阿比特龙，这是一种 AR 激动剂，可促进前列腺癌进展，该代谢物在患者体内浓度高于 D4A，与肿瘤促进活性相关，其形成可被 5α- 还原酶抑制剂度他雄胺阻止。5β- 还原途径产生无活性代谢物。阿比特龙及其代谢物主要通过 UGT1A4 进行葡萄糖醛酸化，形成可在患者体内检测到的葡萄糖醛酸衍生物，该途径对药物清除很重要，可能受 UGT1A4 基因变异的影响。此外，肠道微生物群可代谢阿比特龙，参与其生物转化。
阿比特龙可抑制 CYP3A4 和 CYP2C8，影响其他药物的代谢，可能增加 Relugolix 的浓度。此外，阿比特龙可能因 P-gp 抑制而增加 Relugolix 水平。然而，在临床环境中，Relugolix 与阿比特龙联合使用时未观察到新的安全信号。泼尼松常与阿比特龙联合使用，其也通过 CYP3A4 代谢，文献中尚无关于其与 Relugolix 潜在相互作用的数据，但根据 Relugolix - 阿比特龙联合给药研究的结果，其影响可能无临床意义。
3.4 达罗他胺
达罗他胺是一种非甾体雄激素受体拮抗剂，相互作用潜力相对较低，具有良好的心血管毒性特征，似乎是 Relugolix 治疗伴有心血管合并症患者的首选伴侣药物。达罗他胺主要在肝脏中通过 CYP3A4 和醛氧化酶（AO）代谢为其活性代谢物酮达罗他胺，母体药物和代谢物均对其药理活性有贡献。由于达罗他胺对 CYP 酶的影响较低，其药物 - 药物相互作用潜力低于恩扎卢胺，但仍诱导 CYP3A4 并抑制 P - 糖蛋白（P-gp）和 BCRP 转运蛋白，可能影响联合给药药物的药代动力学。由于达罗他胺和 Relugolix 均通过 CYP3A4 代谢，理论上担心达罗他胺作为 CYP3A4 诱导剂可能通过增加 Relugolix 的代谢降低其血浆水平，这可能导致 Relugolix 疗效下降，潜在影响睾酮抑制。
4 Relugolix 与 ARPI 联合给药的临床数据
几项小型前瞻性临床研究的结果和真实世界队列的证据支持 Relugolix 作为晚期前列腺癌联合治疗的安全有效组成部分，同时强调需要关于其与其他疗法联合使用的额外安全数据。这些中期结果为继续探索 Relugolix 在联合治疗中的应用提供了基础，并为愿意使用联合治疗的患者和医生提供了信心。
4.1 Brown 等人（2023 年）
一项 II 期子研究的结果表明，Relugolix 与阿帕他胺联合给药可有效维持高危局限性前列腺癌患者根治性前列腺切除术后的去势睾酮水平（<50 ng/dL）。所有 12 名参与者在 Relugolix 单药治疗 2 周后（标准剂量为第 1 天 360 mg 负荷剂量，随后从第 2 天起每日 120 mg 维持剂量）均达到去势睾酮水平，11 名可评估患者在联合治疗的第 28 天维持这些水平，无需调整 Relugolix 剂量。然而，尽管已知 Relugolix 停药后睾酮恢复迅速，考虑到 Relugolix 的抑制作用可能未被伴随的阿帕他胺完全抵消，仅可能在一定程度上减轻，因此，超过 28 天的随访期将更为合适。安全性特征与先前报道的每种药物的数据一致，热潮红是最常见的治疗中出现的不良事件，无≥3 级不良事件或治疗中断。这些发现表明，尽管药物之间存在理论上的关键相互作用，但标准剂量的 Relugolix 与阿帕他胺联合使用为睾酮抑制提供了安全有效的策略。然而，该队列规模较小，需要更大规模的研究来确认这些观察结果并评估这种治疗方法的长期结果。
4.2 De La Cerda 等人（2023 年）
在这项 I 期临床试验中，评估了 Relugolix 与阿比特龙或阿帕他胺联合用于晚期前列腺癌治疗的安全性和耐受性，2023 年发表了初步结果，2025 年发表了最新更新。该研究为 Relugolix - 阿比特龙和 Relugolix - 阿帕他胺队列各纳入 24 名患者，分别有 21 名和 20 名患者可评估。值得注意的是，根据 FDA 处方信息，Relugolix - 阿帕他胺队列中 Relugolix 的剂量从每日 120 mg 加倍至 240 mg。Relugolix 的平均暴露时间为 48 周。不良事件大多为轻度至中度，与已知的各药物安全性特征一致，临床实验室结果、生命体征或心电图参数中未观察到显著趋势。在 12 周治疗期间，包括从先前 ADT 过渡到 Relugolix 期间，睾酮水平始终低于去势阈值。值得注意的是，78% 的 Relugolix - 阿比特龙组患者和 54% 的 Relugolix - 阿帕他胺组患者先前接受过 GnRH 类似物治疗，由于接受亮丙瑞林治疗的患者停药后睾酮恢复常延迟超过 90 天，先前的 GnRH 治疗可能有助于这些个体的去势状态。重要的是，该研究的最新更新报告了药代动力学数据，Relugolix 血浆水平在第 2、4、8 和 12 周保持一致，表明已达到稳态条件。在 Relugolix - 阿帕他胺队列中，每日 240 mg 剂量的 Relugolix 浓度与先前涉及每日 120 mg 单药治疗的研究中报告的浓度相当，阿帕他胺和 N - 去甲基阿帕他胺的血浆浓度在 12 周治疗期间保持稳定。
4.3 McKay 等人（2023 年）
在 REAL-ADT COMBO 研究中，对美国 89 个泌尿外科实践的电子医疗记录进行了真实世界分析，评估了使用亮丙瑞林或 Relugolix 的 ADT 及其与其他前列腺癌药物的联合使用情况。在 2021 年接受 ADT 治疗的 51,735 名患者中，88.1% 接受亮丙瑞林，6.0% 接受 Relugolix。Relugolix 使用者中与其他前列腺癌药物的联合治疗频率高于亮丙瑞林使用者（22.5% vs 19.5%，p<0.0001）。在新开始 ADT 的患者中，Relugolix 使用者的联合治疗率也较高（15.8% vs 10.9%）。ARPI 是两组中最常见的联合治疗药物，恩扎卢胺在两组中均常见。在接受 Relugolix 治疗的患者中，9.0% 接受恩扎卢胺治疗，6.9% 接受阿帕他胺治疗，5.9% 接受阿比特龙治疗，1.1% 接受达罗他胺治疗。公布的数据未明确接受阿帕他胺治疗的患者中 Relugolix 的剂量。这些发现表明，在临床实践中，Relugolix 相对频繁地与其他前列腺癌药物联合使用。
4.4 George 等人（2023 年）
III 期 HERO 试验的亚组和药代动力学 / 药效学分析评估了伴随前列腺癌治疗对 Relugolix 与亮丙瑞林在晚期前列腺癌男性患者中的疗效和安全性的影响。在随机接受 Relugolix 120 mg 每日一次或亮丙瑞林每 12 周注射一次的 934 名患者中，13.4% 接受了影响睾酮水平的额外治疗，最常用的是恩扎卢胺（2.7%）和多西他赛（1.3%）。接受 Relugolix 单药治疗的患者与接受伴随恩扎卢胺或多西他赛治疗的患者在 48 周内持续抑制睾酮至去势水平（<50 ng/dL）的情况相当。安全性特征相似，接受联合治疗的患者更频繁地观察到严重不良事件，这反映了潜在疾病的严重程度和附加药物的安全性特征。药代动力学分析表明，恩扎卢胺对 Relugolix 暴露无临床显著影响，提示恩扎卢胺的诱导和抑制特性对 Relugolix 代谢的净效应为中性。这些发现支持 Relugolix 与恩扎卢胺联合使用无需调整剂量。
4.5 Guan 等人（2024 年）
对休斯顿卫理公会泌尿生殖肿瘤学的医疗记录进行的回顾性分析确定了 2021 年 9 月至 2023 年 7 月期间接受 Relugolix 加 ARPI 治疗的 152 名初治前列腺癌患者。该队列中位年龄为 71 岁（范围 48-96 岁），90% 至少有一种心血管危险因素，如高血压（72%）、高脂血症（
