综述：从实验室到生命拯救者：CAR-T细胞疗法在肿瘤学中的崛起

（编辑推荐）这篇综述系统回顾了CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法的演进历程，聚焦其在血液肿瘤治疗中的突破性应用，同时剖析了细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性等挑战。文章详述了靶点（如CD19/BCMA）、工程化T细胞改造原理及临床转化路径，为肿瘤免疫治疗领域的研究者提供了全面视角。

　　

背景

近年来，癌症治疗范式因嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的出现发生革命性转变。这种通过基因工程改造患者自身T细胞的技术，使其能够特异性识别肿瘤表面抗原（如CD19），已在复发/难治性B细胞恶性肿瘤中展现出高达90%的客观缓解率。然而，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等严重毒性反应，以及实体瘤治疗中的抗原逃逸问题，仍是当前研究的核心挑战。

演进历程

CAR-T技术的奠基可追溯至1989年以色列科学家Zelig Eshhar团队开发的初代CAR结构。关键突破出现在2000年代，第二代CAR引入CD28或4-1BB共刺激域，显著提升T细胞持久性。2017年，靶向CD19的tisagenlecleucel（Kymriah^?）成为首个获FDA批准的CAR-T产品，目前全球已有6款相关疗法获批，主要针对多发性骨髓瘤（靶向BCMA）和B细胞淋巴瘤。

作用机制

CAR-T细胞通过单链可变片段（scFv）识别肿瘤抗原后，其胞内信号域（含CD3ζ和共刺激分子）激活下游PI3K/Akt通路，触发细胞毒性颗粒（穿孔素/颗粒酶）释放。临床数据显示，ZUMA-5试验中CD19-CAR-T治疗滤泡性淋巴瘤的完全缓解率达54%，且部分患者保持3年以上无癌状态。

临床挑战

• 毒性管理：约37.2%患者出现ICANS，典型表现为进行性失语或脑水肿。托珠单抗（抗IL-6R）可将重度CRS发生率控制在6%以下
• 实体瘤障碍：肿瘤微环境（TME）的物理屏障和免疫抑制细胞（如Treg）导致CAR-T浸润不足
• 成本限制：自体CAR-T制备成本超40万美元/例，推动通用型CAR-NK研究

前沿突破

双靶点策略（如CD19/CD20 TanCAR7）将抗原逃逸率降低70%。针对多发性骨髓瘤的CS1-BCMA双特异性CAR-T在Ⅰ期试验中实现81%应答率。最新靶点GPRC5D（仅表达于骨髓瘤细胞）的MCARH109疗法，在BCMA治疗失败患者中仍显示71%反应率。

未来方向

• 代谢调控：通过CRISPR编辑PD-1基因增强T细胞持久性
• 智能化设计：可调控"自杀开关"CAR（如iCasp9）提升安全性
• 联合治疗：与免疫检查点抑制剂（抗PD-1）协同克服TME抑制

从血液肿瘤到自身免疫疾病（如哮喘）和病毒感染（HBV/HIV）的拓展应用，标志着CAR技术正迈向更广阔的医疗疆域。随着制造工艺优化（如自动化封闭式生产）和医保政策完善，这种"活体药物"有望成为癌症治疗的新标准。