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该综述聚焦乳腺癌中 SDC1（Syndecan1）的作用，探讨其通过干扰肿瘤干细胞表型、细胞周期、凋亡等促进癌症发展，还调控巨噬细胞迁移、上皮 - 间质转化（EMT）等微环境，分析其作为治疗靶点和预后标志物的潜力。
SDC1 在乳腺癌中的研究进展
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其异质性强，精准治疗是当前趋势。糖代谢异常是肿瘤的重要特征，SDC1 作为糖代谢相关基因，在乳腺癌的发生发展中扮演关键角色。
SDC1 的结构与功能
SDC1 属于硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）家族，又称 CD138，主要表达于上皮细胞和浆细胞，有膜结合型和可溶性两种形式。膜结合型 SDC1 在肿瘤微环境中促进细胞生长增殖，可溶性 SDC1 则推动肿瘤侵袭转移。其表达受基质金属蛋白酶（MMPs）、解整合素和金属蛋白酶（ADAMs）等蛋白水解酶调控，可通过正反馈 loop 维持自身表达。
与 SDC 家族其他成员（SDC2-4）相比，SDC1 的胞内可变区（C1）较短，含 PDZ 结合基序（EFYA），主要结合 Src、ERM 蛋白（如 Ezrin），核心功能倾向于促进肿瘤侵袭和免疫逃逸。在信号通路方面，SDC1 通过 Wnt/β-catenin、PI3K/Akt 等通路调控细胞行为。
SDC1 与乳腺癌临床结局的关系
SDC1 的表达与乳腺癌患者的预后和治疗反应密切相关。在多种实体瘤中，SDC1 在乳腺癌、胰腺癌等组织中高表达，而在肺癌、胃癌等组织中低表达。其过表达与乳腺癌的启动子甲基化状态相关，且与 ER 阴性、HER2 阳性的侵袭性表型及新辅助化疗反应降低有关，SDC1 高表达患者的总生存期（OS）更差。此外，SDC1 与 SDC4 的表达呈负相关，SDC4 通过促进细胞黏附、抑制迁移与较好预后相关。
SDC1 对乳腺癌细胞生物学行为的调控
肿瘤干细胞（CSCs）表型
CSCs 参与乳腺癌的发生、转移和复发，SDC1 通过 IL-6/STAT3、Notch 和 EGFR 通路调控乳腺癌干细胞（BCSCs）表型。其硫酸乙酰肝素（HS）链可结合 IL-6 等细胞因子，增强信号转导，促进 STAT3 磷酸化以维持干细胞特性。脱落型 SDC1 通过 HS 链结合 EGFR，激活下游通路，诱导化疗耐药和转移。抑制 SDC1 表达可减少 BCSCs，降低复发风险。
细胞周期与凋亡
SDC1 通过改变硫酸乙酰肝素水平，诱导乳腺癌细胞 G1 期阻滞，抑制细胞增殖。在凋亡调控中，SDC1 可通过抑制 Junb-Flip 长亚型信号、减少 Caspase 3 和 Caspase 8 裂解，或抑制 MEK/ERK 信号通路诱导细胞凋亡，发挥抑癌分子作用。
细胞增殖与侵袭
间质成纤维细胞来源的 SDC1 通过旁分泌作用，协调细胞外基质（ECM）纤维排列，促进乳腺癌细胞迁移和侵袭。膜结合型 SDC1 向可溶性形式的转化，标志着乳腺癌从增殖型向侵袭型转变。SDC1 还可与整合素和受体酪氨酸激酶（RTK）形成复合物，调控细胞增殖和迁移，其缺失可通过 Wnt 通路抑制早期肿瘤发生。
SDC1 对肿瘤微环境的影响
巨噬细胞迁移
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的 SDC1 表达与 M2 型极化和迁移增强相关，其通过 cAMP/PKA 信号级联调控巨噬细胞骨架动力学，促进组织修复和慢性损伤反应中的细胞 - 基质相互作用及基质重塑。
血管生成
SDC1 通过结合血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF-2）等促血管生成因子，将其呈递给内皮细胞受体，启动内皮细胞侵袭和出芽，促进肿瘤血管生成。乳腺癌基质成纤维细胞中 SDC1 表达与微血管密度和血管面积正相关，血管丰富与肿瘤进展和不良预后相关。
肿瘤 - 骨微环境
肿瘤细胞来源的 SDC1 是破骨细胞生成的新型正调控因子，可抑制骨保护素（OPG）表达，促进破骨细胞分化和激活。SDC1 缺失可增强 OPG 表达，抑制激素受体阳性乳腺癌细胞的骨转移。
上皮 - 间质转化（EMT）
EMT 与肿瘤转移密切相关，SDC1 和 E - 钙粘蛋白（E-cadherin）的表达水平可评估 EMT 程度。SDC1 低表达与 E-cadherin 低表达提示细胞连接性差，通过 EMT 促进肿瘤发展。
SDC1 靶向治疗研究
针对 SDC1 的治疗药物正在探索中，如131I 标记的 SDC1 抗体 B-B4 通过靶向膜结合型 SDC1 的胞外结构域诱导肿瘤细胞死亡；MMP 抑制剂 BB94 可抑制 SDC1 脱落，阻断肿瘤复发微环境的形成；全反式维甲酸（ATRA）可减少可溶性 SDC1（sSDC1）表达，提供化学保护作用；唑来膦酸通过降低 SDC1 表达、增加 SDC2/SDC4 表达抑制骨转移；Synstatin 通过破坏整合素 αVβ3/αVβ5 与 SDC1 的复合物抑制血管生成。
结论与展望
SDC1 通过调控细胞外基质重塑和信号通路，将基质微环境从限制侵袭转变为允许侵袭，为乳腺癌发展创造条件。尽管针对 SDC1 的乳腺癌研究有限，但其在肿瘤发生发展中的多效性表明，靶向 SDC1 的单克隆抗体、小分子抑制剂、siRNA 疗法及联合免疫检查点阻断等策略具有广阔前景，有望为乳腺癌的个性化治疗提供新方向。
