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为解决 PD-1/PD-L1 抑制剂仅对 MSI-H CRC 有效、MSS 患者应答差等问题，研究人员开展肠道菌群联合该抑制剂治疗 CRC 的研究，纳入 8 项动物研究和 5 项临床研究，发现联合疗法有前景，为临床提供新方向。
结直肠癌（CRC）是全球范围内发病率和死亡率均居高不下的恶性肿瘤。目前，手术切除仍是主要治疗手段，但免疫治疗尤其是针对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）和程序性细胞死亡配体 1（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs），为 CRC 治疗带来了新希望。然而，PD-1/PD-L1 抑制剂仅在微卫星高度不稳定（MSI-H）/ 错配修复缺陷（dMMR）的 CRC 患者中疗效显著，对占比约 85% 的微卫星稳定（MSS）/ 错配修复 proficient（pMMR）患者效果有限，且其疗效受肿瘤微环境、T 细胞耗竭等因素制约。与此同时，肠道菌群作为人体的 “第二基因组”，在调控肿瘤免疫中发挥着关键作用，其组成和代谢产物与 CRC 的发生发展及免疫治疗效果密切相关。因此，探索肠道菌群与 PD-1/PD-L1 抑制剂的联合应用，成为突破当前 CRC 免疫治疗瓶颈的重要方向。
为了揭示肠道菌群与 PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗 CRC 的潜在价值，山西医科大学第三医院等国内研究机构的研究人员开展了系统性研究。该研究成果发表在《BMC Gastroenterology》上，通过综合分析动物模型和临床研究数据，为 CRC 的个性化治疗提供了新的思路和证据。
研究人员采用系统搜索策略，从 PubMed、EMBASE、Medline 等数据库及临床试验注册平台，检索了截至 2024 年 10 月的相关文献，严格筛选后纳入 8 项动物研究和 5 项临床研究。动物研究涵盖 MSI-H、MSI-L 和 MSS 等多种肿瘤类型，主要观察指标包括肿瘤体积、重量、发生率及生存情况，部分研究采用粪便微生物移植（FMT）或特定微生物干预；临床研究则以客观缓解率（ORR）为主要终点，同时关注疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），均采用全菌群移植。
研究结果
肠道菌群干预增强 PD-1/PD-L1 抑制剂疗效的机制与菌种
- 乳酸杆菌属（Lactobacillus）：如鼠李糖乳杆菌（LGG）通过激活 cGAS-STING-TBK1-IRF7-IFN-β 信号通路，促进树突状细胞（DCs）活化和 CD8?T 细胞浸润，其细胞外囊泡（LGG-EV）还可通过调节肠道菌群和血清代谢物尿苷增强疗效；Probio-M9 菌株则通过促进有益菌生长、产生丁酸等代谢物，抑制调节性 T 细胞（Tregs）并激活细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）。
- 具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）：在肿瘤微环境中，Fn 通过产生丁酸抑制 HDAC3/8，增强 TBX21 表达并下调 PD-1，激活 CD8?肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）；但在肠道中，其代谢产物琥珀酸可能通过 SUCNR1-HIF-1α-EZH2 轴削弱免疫治疗响应，提示其作用因部位而异。
- 副干酪乳杆菌（Lacticaseibacillus paracasei）SH2020：可诱导肿瘤中趋化因子 CXCL10 表达，调节 CD8?T 细胞浸润，并增加乳杆菌相对丰度，与 PD-1 抑制剂协同抗肿瘤。
- 肠道罗斯氏菌（Roseburia intestinalis）：通过产生短链脂肪酸（SCFAs）丁酸，激活 CD8?T 细胞，增强抗 PD-1 治疗效果，其在放疗中也通过调节 OR51E1/RALB 信号通路增强敏感性。
- 鸡乳杆菌（Lactobacillus gallinarum）：参与色氨酸代谢，分泌吲哚 - 3 - 羧酸（ICA）抑制肿瘤中犬尿氨酸（Kyn）生成，减少 Foxp3?CD25?Tregs 浸润，增强 CD8?T 细胞功能。
粪便微生物移植（FMT）的应用
动物实验显示，FMT 联合 PD-1 抑制剂可提高小鼠生存率，调节肠道菌群组成，富集拟杆菌属等，增强氨基酸和核苷酸代谢通路；临床研究中，针对 MSS CRC 患者的 FMT 联合治疗使中位 PFS 达 9.6 个月，中位 OS 达 13.7 个月， responders 肠道中厚壁菌门及相关有益菌属丰度增加，免疫相关通路激活。
不同 CRC 亚型的菌群差异
MSI-H CRC 患者肠道菌群多样性更高，以厚壁菌门、拟杆菌门为主，代谢产物中硫化氢和丁酸水平较高；MSS 患者则以变形菌门为主，短链脂肪酸水平较低。这种差异影响肿瘤微环境，提示需根据亚型制定菌群干预策略。
研究结论与讨论
研究表明，肠道菌群与 PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗在动物和临床研究中均展现出良好前景，其机制涉及免疫信号通路调节、代谢产物介导的免疫细胞活化及肠道菌群重塑等。尽管多数临床研究数据有限，但已初步证实该联合疗法对 MSS 等难治性 CRC 的潜力。
未来研究需聚焦基因编辑益生菌的靶向改造、多菌种协同作用及高质量多中心临床试验，以解决菌群个体差异大、单一菌种效果有限等问题。该研究为 CRC 免疫治疗提供了新方向，有望通过肠道菌群调控实现个性化精准治疗，突破当前 PD-1/PD-L1 抑制剂的应用局限，为更多患者带来生存获益。
