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【编辑推荐】为探究高原地区骨质疏松高发机制，研究人员以小鼠为模型，开展高脂饮食（HFD）与缺氧对骨代谢影响的研究。发现 HFD 致体重、体脂率等升高，骨微结构破坏，伴肠道菌群紊乱及代谢物（如鹅肌肽、L - 肌肽）异常，揭示 “环境 - 饮食 - 菌群 - 骨” 互作机制，为高原骨质疏松防治提供依据。
在全球老龄化加剧的背景下，骨质疏松已成为严重的公共健康问题，尤其在高原地区发病率显著高于平原。高原独特的低氧环境与居民高热量、高脂肪的饮食习惯，使得该地区骨质疏松的发病机制复杂且尚未完全明晰。目前，关于低氧（Hypoxia）和高脂饮食（High-Fat Diet, HFD）单独对骨代谢的影响已有部分研究，但两者在高原环境下的协同作用及其对骨代谢的调控机制仍不明确，特别是肠道菌群、代谢产物与骨骼健康之间的关联亟待探索。为填补这一研究空白，青海省人民医院骨科、中国科学院西北高原生物研究所等国内研究机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《BMC Musculoskeletal Disorders》，为高原地区骨质疏松的防治提供了新视角。
研究人员选取 40 只 5-6 周龄雄性昆明（KM）小鼠，首先通过高脂饮食诱导肥胖易感表型，筛选出 16 只体重较高的小鼠，随机分为对照组（标准饲料）和 HFD 组（60 kcal% 脂肪饲料），两组均置于模拟海拔 2000-2200 米的低氧培养箱（氧气浓度 16%）中饲养 8 周。研究采用了多项关键技术：通过 Micro-CT 检测股骨微结构以评估骨形态指标；利用 ELISA 法测定血浆及组织中的骨代谢标志物（如碱性磷酸酶 ALP、甲状旁腺激素 PTH、维生素 D VD）、缺氧诱导因子（HIF-1α、HIF-2α）、炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-10）及肠道损伤指标（脂多糖 LPS、钙卫蛋白 CALP）；借助 16S rDNA 测序分析肠道菌群多样性；运用超高效液相色谱 - 四极杆飞行时间质谱（UHPLC-QTOF-MS）进行肠道代谢组学分析；通过 Spearman 相关性分析和网络可视化构建多因素互作模型。
高脂饮食对低氧小鼠体重及体成分的影响
与对照组相比，HFD 组小鼠体重随时间显著增加，Lee’s 指数、体重指数（BMI）和体脂百分比均显著升高。组织病理显示，HFD 组脂肪细胞明显肥大，结肠上皮细胞排列紊乱、绒毛萎缩，股骨小梁稀疏、骨皮质变薄，破骨细胞数量显著增多，表明 HFD 诱导了肥胖及骨骼微结构损伤。
骨代谢指标与炎症反应的变化
HFD 组血浆及组织中 ALP、PTH 水平显著升高，VD 水平降低，提示骨形成与骨吸收失衡。同时，促炎因子 TNF-α、IL-6 水平升高，抗炎因子 IL-10 水平降低，且肠道损伤指标 LPS、CALP 升高，表明 HFD 加剧了低氧环境下的系统性炎症和肠道屏障功能障碍。
肠道菌群多样性与代谢组学分析
α 多样性分析显示 HFD 组肠道菌群丰富度和均匀度降低，β 多样性分析表明菌群结构显著改变。有益菌如乳杆菌属（Lactobacillus）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）丰度下降，有害菌如拟杆菌属（Bacteroides）、理研菌科 RC9 肠道群（Rikenellaceae RC9 gut group）增多。代谢组学检测到 85 种代谢物下调、19 种上调，其中鹅肌肽（Anserine）和 L - 组氨酸（L-Histidine）下调，L - 肌肽（L-Carnosine）上调，这些代谢物富集于组氨酸代谢通路，与炎症和骨代谢密切相关。
多因素互作网络构建
Spearman 相关性分析表明，L - 肌肽与拟杆菌属、理研菌科 RC9 呈正相关，与乳杆菌属、双歧杆菌属呈负相关，且与 BMI、骨小梁分离度（Tb.Sp）等呈正相关，与骨体积分数（BV/TV）等呈负相关。相反，鹅肌肽和 L - 组氨酸与有益菌正相关，与骨损伤指标负相关。网络可视化显示，L - 肌肽处于核心节点，连接肠道菌群、炎症因子、骨代谢指标及体成分，揭示其在 HFD 和低氧诱导骨质疏松中的关键作用。
研究结论表明，在低氧环境下，高脂饮食通过诱导肥胖、肠道菌群紊乱（有益菌减少、有害菌增加）、组氨酸代谢异常（鹅肌肽下调、L - 肌肽上调）及系统性炎症，形成 “代谢 - 菌群 - 炎症” 恶性循环，最终导致骨代谢失衡和骨质疏松。其中，L - 肌肽作为炎症网络的核心节点，其上调可能是机体的代偿性抗炎症反应，但未能逆转骨损伤进程。该研究首次整合 “低氧 - HFD - 菌群 - 骨” 四维调控模型，突破了单一病因研究的局限，为高原地区骨质疏松的机制研究和防治提供了 “环境 - 饮食 - 微生物” 交互作用的新靶点，未来可通过益生菌干预、代谢物调控等多途径阻断致病网络，具有重要的临床转化意义。
