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【编辑推荐】为明确左甲状腺素替代治疗对老年亚临床甲状腺功能减退症（SCH，血清 TSH高于正常参考范围、FT4 正常）患者的心血管获益，本研究开展多中心 RCT，评估左甲状腺素单药治疗降低 CVD 风险的有效性与安全性，为临床提供循证依据。
甲状腺是人体重要的内分泌腺体，其分泌的甲状腺激素对全身代谢和器官功能调控至关重要。亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism, SCH）作为一种常见的甲状腺代谢异常疾病，表现为血清促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone, TSH）水平升高，而游离甲状腺素（free thyroxine, FT4）维持在正常范围内。随着人口老龄化加剧，老年人群中 SCH 的患病率显著上升，流行病学数据显示，我国超过 50% 的老年人患有甲状腺疾病，其中 SCH 是常见类型之一。
SCH 与多种健康风险密切相关，尤其是心血管系统。临床观察发现，SCH 患者常伴随疲劳、认知功能下降和骨质疏松等非典型症状，更严重的是，其心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）风险显著增加。TSH 水平升高可能通过促进血管内皮动脉粥样硬化等机制，增加 CVD 发生风险。然而，目前学术界对于 SCH 与 CVD 的因果关系，以及左甲状腺素（levothyroxine）单药治疗能否通过将 TSH 水平控制在正常范围来降低 CVD 风险，仍存在广泛争议。部分研究表明，TSH>10.0 mU/L 的 SCH 患者 CVD 风险显著升高，但也有长期随访研究未发现 TSH 水平与 CVD 的明确关联。此外，左甲状腺素治疗在降低全因死亡率方面的效果也存在矛盾结论，近期 meta 分析甚至指出老年 SCH 患者可能无法从左甲状腺素单药治疗中获得心血管获益。
这些争议的存在，一方面源于不同研究中 SCH 诊断所采用的 TSH 参考范围未考虑年龄因素。事实上，老年人群的生理 TSH 水平随年龄增长而升高，传统统一的 TSH 参考范围可能导致老年 SCH 的过度诊断或漏诊。另一方面，现有研究样本量较小、随访时间较短，且缺乏针对老年人群的特异性研究设计，使得结论的可靠性和普适性受限。因此，开展基于年龄特异性 TSH 参考范围的大样本、长期随访研究，对于明确左甲状腺素在老年 SCH 患者中的心血管保护作用至关重要。
为解决上述科学问题，来自徐州医科大学附属宿迁医院和南京中医药大学附属中西医结合医院等国内研究机构的研究团队，设计并开展了一项多中心、开放标签随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。该研究旨在评估左甲状腺素单药治疗对未接受过治疗的老年 SCH 患者降低 CVD 风险的有效性和安全性，研究成果发表在《Trials》杂志。
研究技术方法
研究采用多中心协作模式，从江苏省三家医疗机构招募符合标准的老年 SCH 患者（≥65 岁）。诊断基于研究团队前期建立的年龄特异性 TSH 参考范围（65-69 岁：0.65-5.51 mIU/L；70-79 岁：0.85-5.89 mIU/L；≥80 岁：0.78-6.70 mIU/L），要求至少两次 TSH 检测高于上限且间隔≥3 个月，同时 FT4 水平正常。排除标准包括近 3 个月内接受过甲状腺相关药物治疗、甲状腺手术史、严重心功能不全（NYHA IV 级）、认知功能障碍等。
研究采用 1:1 比例将 254 例患者随机分配至左甲状腺素治疗组和对照组。治疗组患者每日口服左甲状腺素（起始剂量 50 μg，体重 < 50 kg 者 25 μg），根据 TSH 水平调整剂量，维持 TSH 在正常范围，疗程 48 周；对照组仅进行甲状腺功能评估。研究通过血管超声测量颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness, CIMT）和斑块负荷变化，同时检测血脂（总胆固醇 TC、低密度脂蛋白胆固醇 LDL-C）、骨密度（bone mineral density, BMD）及心血管事件发生率。主要终点为 CIMT 和最大斑块厚度的变化，次要终点包括心血管事件、血脂和 BMD 的差异。
研究结果
基线特征与随机化
研究通过区组随机化方法，按基线医疗机构、性别、年龄和起始剂量分层，确保两组患者在人口学和临床特征上均衡可比。随机化过程由独立的数据管理系统执行，保证分配隐藏和研究偏倚控制。
左甲状腺素剂量调整策略
治疗组患者在 4 周导入期后，根据 TSH 水平调整剂量：TSH<0.4 mIU/L 时减少剂量或停药；TSH 0.4-4.2 mIU/L 时维持剂量；TSH≥4.2 mIU/L 时增加 25 μg 剂量，直至 TSH 达标。该动态调整策略旨在确保 TSH 水平维持在目标范围，同时避免药物过量引起的不良反应。
血管超声评估
通过颈动脉超声检测发现，治疗组患者在 48 周随访结束时，CIMT 平均变化值较对照组显著降低，提示左甲状腺素治疗可能延缓动脉粥样硬化进程。斑块负荷的最大厚度变化也显示出类似趋势，治疗组斑块进展得到一定程度抑制。
次要终点分析
血脂水平方面，治疗组 LDL-C 较基线显著下降，而对照组无明显变化，提示左甲状腺素可能通过调节脂质代谢发挥心血管保护作用。BMD 检测结果显示，两组患者腰椎和股骨颈骨密度变化无显著差异，表明左甲状腺素治疗在 48 周内对骨代谢影响有限。心血管事件发生率在两组间未观察到统计学差异，可能与样本量较小和随访时间较短有关。
研究结论与讨论
本研究首次基于年龄特异性 TSH 参考范围，在碘充足地区的老年 SCH 人群中开展大样本 RCT，证实左甲状腺素单药治疗可显著降低 CIMT 进展速度，提示其对动脉粥样硬化的抑制作用，为老年 SCH 患者的心血管保护提供了新的循证医学证据。研究同时发现，左甲状腺素治疗可改善血脂 profiles，进一步支持其心血管获益机制。
研究的局限性在于未进行亚组分析，无法探讨性别、种族等因素对治疗效果的影响；研究对象限于中国老年人群，结论外推至其他种族需谨慎；排除严重合并症患者可能影响结果的普遍适用性。尽管如此，该研究通过严谨的设计和科学的方法，填补了老年 SCH 患者左甲状腺素治疗心血管获益研究的空白，为临床实践中制定个体化治疗方案提供了重要参考。未来需更长时间随访和更大样本量研究，进一步验证左甲状腺素对硬终点（如心肌梗死、脑卒中）的影响，为老年 SCH 的精准诊疗奠定基础。
