p16Ink4a表达的小胶质细胞和内皮细胞促进 PS19 小鼠 tau 病变和神经血管异常

为探究细胞衰老与 tau 病变（MAPTP301S;PS19）的关联，研究人员开展 p16Ink4a相关研究。发现敲除 p16Ink4a可减轻 PS19 小鼠衰老特征、神经炎症等病变，且内皮细胞和小胶质细胞中 p16Ink4a缺失也有类似效果，为疾病机制研究提供新方向。

　　

细胞衰老以不可逆细胞周期停滞、促炎分泌表型、大分子损伤和代谢失调为特征，与年龄相关疾病高度相关。此前研究表明，靶向清除衰老细胞可预防 tau（MAPT^P301S;PS19）突变小鼠的神经退行性疾病。本研究发现，遗传敲除衰老介质 p16^Ink4a足以减轻 PS19 小鼠的衰老特征，其神经炎症、磷酸化 tau、神经退行性变和认知障碍等疾病表型在缺乏 p16^Ink4a时均得到缓解。此外，PS19 小鼠大脑显示出依赖 p16^Ink4a的神经血管改变，如血管扩张、血管密度增加、内皮细胞细胞外基质失调和星形胶质细胞终足去极化。最后，仅在内皮细胞和小胶质细胞中删除 p16^Ink4a即可减轻许多相同表型。综上，这些结果表明，PS19 小鼠的神经退行性疾病至少部分由表达 p16^Ink4a的内皮细胞和小胶质细胞驱动。