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大肠杆菌素（colibactin）是一种源自人类微生物组的基因毒素，可损伤宿主肠道上皮基因组并促进结直肠癌。为解析其生物合成机制，研究人员利用底物模拟交联剂，通过冷冻电镜（cryo-EM）解析了 ClbC 和 ClbI 两种聚酮合酶（PKS）的结构，揭示了 ClbH 与 ClbI 的独特互作及 ClbI 中负责环丙烷化的候选残基，为相关研究奠定基础。
大肠杆菌素是一种源自人类微生物组的基因毒素（genotoxin），可通过损伤宿主肠道上皮基因组促进肿瘤发生。Kim、Kim、Lee 等报道了负责大肠杆菌素生物合成的聚酮合酶（polyketide synthases, PKSs）ClbC 和 ClbI 的冷冻电镜（cryo-EM）结构。结构显示，ClbH 与 ClbI 之间存在独特相互作用，且 ClbI 中存在可能参与环丙烷化反应的候选残基，这一发现得到了互补液相色谱 - 质谱（LC-MS）分析的支持。
研究亮点包括：ClbC 结构显示出与不完全酰基转移酶结构域的共同特征；利用底物模拟交联剂可视化了 ClbI 的载体蛋白（carrier protein, CP）结合位点；ClbH 通过其 C 端肽段以独特互作方式识别 ClbI。
总结部分指出，大肠杆菌素通过混合非核糖体肽合成酶（non-ribosomal peptide synthetase, NRPS）- 聚酮合酶（PKS）途径（即 pks 或 clb 途径）合成，但其生物合成酶的结构细节有限，阻碍了对其合成机制和临床应用的理解。本研究通过底物模拟交联剂捕获不同反应状态下的两种 PKS 酶结构，揭示了 ClbC 和 ClbI 的载体蛋白（CP）结构域在酮合成酶（ketosynthase, KS）结构域上的结合位点，并发现 ClbI 与其上游酶 ClbH 之间通过 ClbH 的 C 端肽段和 ClbI 的二聚体界面介导的新型 NRPS-PKS 对接互作，形成 1:2 化学计量比。这些发现增进了对大肠杆菌素组装机制的理解，并为 NRPS-PKS 天然产物生物合成机制提供了更广泛的见解。
