降糖药物在癌症治疗中的重新利用

本综述聚焦代谢与癌症的关联，探讨降糖药物（GLDs）如二甲双胍、罗格列酮、GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）、SGLT-2 抑制剂等的抗癌潜力，涵盖作用机制、临床证据及联合疗法，为癌症治疗提供新思路。

　　

代谢与癌症的关联为癌症治疗提供了新方向，降糖药物（GLDs）因具备调节细胞和系统代谢的能力，其在癌症治疗中的重新利用展现出宝贵前景。本综述全面探讨了主要抗糖尿病类降糖药物的治疗潜力，这些药物具有新兴的抗癌作用，包括二甲双胍、罗格列酮、胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1RAs）和钠 / 葡萄糖协同转运蛋白 - 2 抑制剂（SGLT2-Is）。

降糖药物抗癌作用的多维度机制

GLDs 可在不同整合层面发挥抗癌作用，从全身性的降血糖和胰岛素增敏作用，到对癌细胞及其肿瘤微环境（TME）的局部直接作用。癌症细胞与 TME 之间的代谢相互作用，是 GLDs 发挥抗癌作用的一个有前景的新靶点。例如，二甲双胍可通过抑制线粒体呼吸链复合物 I，阻断三羧酸（TCA）循环，减少肿瘤细胞增殖所需的碳中间产物，同时降低 ATP 和 NAD + 的生成。它还能通过激活能量传感器 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）复合物 1（mTORC1）的下游信号，调节细胞能量代谢。此外，二甲双胍可调节肠道微生物群的组成和活性，影响微生物群诱导的对抗癌免疫治疗的敏感性，还能通过代谢物衍生的染色质修饰影响癌症的表观基因组景观。

罗格列酮（RGZ）作为过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）配体，可通过 PPARγ 依赖和非依赖机制抑制癌细胞增殖和转移，促进凋亡和自噬，逆转多药耐药，减少免疫缺陷和血管生成。在免疫细胞调节方面，它可通过 “经典” 反式激活促进免疫细胞分化，反式抑制调节炎症，激活巨噬细胞等。

GLP-1RAs 通过模拟肠道激素 GLP-1 的生理作用，调节葡萄糖稳态，同时对多种恶性肿瘤的进展产生影响。其抗癌作用可能源于对代谢的系统性调节，如激活 AMPK 抑制细胞活力、影响糖酵解代谢等，还可通过调节免疫细胞浸润与免疫治疗响应相关。不过，其使用也存在一些癌症风险争议，如可能增加甲状腺癌等风险。

SGLT2-Is 通过抑制近端肾小管的葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄来降低血糖，在 SGLT2 表达的癌细胞中可抑制糖酵解代谢，诱导细胞周期停滞和凋亡，还能影响 β- 连环蛋白的转运和降解。目前关于其是否调节肿瘤免疫微环境的证据尚不明确。

降糖药物与其他抗癌疗法的潜在联合应用

GLDs 常作为增效剂与其他疗法联合，以增强对特定化疗和免疫疗法的敏感性。在免疫调节方面，二甲双胍可通过挽救色氨酸代谢、干扰缺氧诱导的免疫抑制性 TME，增强肿瘤浸润 CD8+T 淋巴细胞功能；罗格列酮与吉西他滨或抗 PD-L1 抗体的联合应用在 preclinical 研究中显示出增强的抗肿瘤效果。此外，GLDs 可通过改善患者的全身状况，如 SGLT2-Is 的心脏保护作用，协同增强患者对化疗等的耐受性。针对 PI3K 和 Akt 抑制剂使用时可能出现的高胰岛素血症和高血糖正反馈，降糖干预如二甲双胍和卡格列净可预防这种反馈，提示了这些抑制剂与 GLDs 的潜在协同应用。

降糖药物重新利用的优势与挑战

将现有抗糖尿病药物重新用作抗癌药物具有显著优势，如安全性风险较低（其安全性已在先前研究中确立）、成本效益高（开发周期更短，主要限于 3 期试验）。然而，药物重新利用也面临挑战，可能在 3 期试验中因监管或专利障碍而失败。为推动这一领域的发展，需要进行监管变革，投资以癌症发展为主要结果的临床试验项目，完善患者选择标准、GLD 给药方案和前瞻性临床研究设计，支持旨在剖析有益和有害影响的分子研究，人工智能技术的应用可能为精准医学带来变革。尽管仍存在一些关键问题和担忧，如最有效剂量、响应肿瘤类型、最佳联合方案等，但探索 GLDs 的抗癌特性，尤其是与传统化疗和免疫疗法联合，具有非常广阔的前景。