综述：核糖体毒性应激反应对细胞周期的调控

本文综述核糖体毒性应激反应（RSR）与应激激活蛋白激酶（SAPKs）网络的关联，聚焦 p38 等 SAPKs 通过调控 G0/G1、G1/S 等细胞周期关键转换，影响增殖、衰老与癌症的机制，探讨 RSR-SAPK 信号在细胞命运决定中的核心作用及潜在研究方向。

　　

核糖体毒性应激反应对细胞周期调控的研究进展

细胞需感知并响应多种刺激以维持功能，应激激活蛋白激酶（stress-activated protein kinases, SAPKs）作为整合网络的关键组分，在决定细胞行为中扮演重要角色。近五年研究意外发现，核糖体与核糖体毒性应激反应（ribotoxic stress response, RSR）成为 SAPK 网络的关键调控者及细胞命运全局改变的驱动因素，尤其 RSR-SAPK 信号对细胞增殖具有显著影响，与衰老和癌症等过程密切相关。本文围绕 SAPK 家族成员 p38 对细胞周期的调控机制，重点探讨核糖体毒性应激对细胞周期关键转换的作用。

一、核糖体毒性应激反应（RSR）与 SAPK 激活机制

近年研究揭示了翻译损伤激活 SAPKs 的机制，这一通路被命名为 RSR。RSR 已成为应激激活蛋白激酶 p38 和 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）最主要的激活途径之一。作为细胞周期和凋亡的关键调控因子，p38 和 JNK 通过磷酸化下游靶点，参与细胞对多种应激信号（如氧化应激、化疗药物诱导的核糖体损伤）的响应。例如，当核糖体因毒素或药物作用发生结构损伤时，RSR 被触发，通过一系列信号传递激活 SAPKs，进而调控细胞周期进程。

二、SAPKs 对细胞周期转换的广泛调控

SAPKs 几乎参与调控所有细胞周期转换过程，包括 G₀/G₁、G₁/S、S/G₂和 G₂/M 期转换。在 G₁/S 期转换中，p38 通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（cyclin-dependent kinase 4/6, CDK4/6）与细胞周期蛋白 D（cyclin D）的复合物活性，阻止视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein, Rb）磷酸化，使细胞停滞于 G₁期。而在 G₂/M 期转换中，JNK 可磷酸化并抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 1（CDK1）与细胞周期蛋白 B（cyclin B）的结合，导致细胞无法进入有丝分裂期，发生 G₂期阻滞。

三、RSR-SAPK 信号与 G₂期退出及全基因组加倍

最新研究表明，SAPK 介导的 G₁期和 G₂期细胞周期蛋白依赖性激酶抑制，可导致细胞退出 G₂期并启动全基因组加倍程序。这一过程在肿瘤细胞中尤为显著：当 RSR 持续激活时，p38 和 JNK 通过抑制 CDK2 和 CDK1 活性，使细胞绕过有丝分裂直接进入下一个细胞周期，导致染色体数目加倍，形成多倍体细胞。这种异常的细胞周期进程可能为肿瘤细胞的基因组不稳定性和恶性转化提供基础，同时也解释了为何 RSR 通路激活与癌症进展密切相关。

四、RSR-SAPK 信号在衰老与癌症中的双重作用

RSR-SAPK 信号对细胞增殖的调控具有双向性：在正常细胞中，适度的 RSR 激活可通过诱导细胞周期停滞（如 G₁或 G₂期阻滞）促进 DNA 修复，避免损伤传递至子代细胞；而在慢性应激或致癌突变背景下，持续的 SAPK 激活可能驱动细胞进入衰老状态或异常增殖。例如，在衰老细胞中，p38 通路的持续激活与 β- 半乳糖苷酶表达增加及细胞周期永久性停滞相关；而在部分肿瘤细胞中，JNK 通路的过度激活可通过上调抗凋亡蛋白（如 Bcl-2）促进细胞存活，同时通过增强基质金属蛋白酶表达促进肿瘤转移。

五、研究挑战与未来方向

尽管 RSR-SAPK 信号在细胞周期调控中的作用已逐渐明晰，但仍存在诸多待解问题。例如，SAPK 激活在衰老相关应激条件（如端粒磨损、氧化损伤）中是衰老表型的结果还是驱动因素尚未完全阐明，需进一步通过基因编辑模型（如 CRISPR-Cas9 敲除 p38 或 JNK）在不同衰老模型中验证。此外，RSR 通路与其他应激反应网络（如未折叠蛋白反应、DNA 损伤反应）的交互作用机制，以及如何靶向 RSR-SAPK 信号开发抗肿瘤或抗衰老药物，均是未来研究的重要方向。深入解析这些机制，将为理解细胞命运决定的复杂性及相关疾病的干预策略提供新视角。