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本文综述 NLRP3 炎症小体在炎症性疾病中的作用及靶向治疗进展。NLRP3 炎症小体异常激活与多种疾病相关，尽管尚无 FDA 批准的直接抑制剂，但基于 MCC950 骨架的优化、靶向氧化 DNA（oxDNA）等策略展现潜力，临床前及临床试验数据为药物开发提供方向。
NLRP3（NOD 样受体含 pyrin 结构域 3）炎症小体是由多个结构域组成的大分子复合物，在免疫应答和炎症反应中起关键作用。其激活分为启动和激活两个阶段：启动阶段由病原体相关分子模式（PAMPs）如脂多糖（LPS）通过 TLR2/4 受体激活 MyD88，触发 NF-κB 核转位，上调 IL-1β、IL-18 和 NLRP3 基因表达；激活阶段由损伤相关分子模式（DAMPs）如细胞外 ATP、线粒体 / 核 DNA、尿酸晶体等诱导，伴随离子流、线粒体功能障碍、活性氧（ROS）生成和 DNA 损伤，其中氧化线粒体 DNA（ox-mtDNA）通过线粒体通透性转换孔（mPTP）等释放后与 NLRP3 结合，触发炎症小体组装。
NLRP3 炎症小体的异常激活与多种炎症性疾病密切相关。在自身炎症性疾病中， cryopyrin 相关周期性综合征（CAPS）由 NLRP3 基因突变导致，表现为慢性炎症、听力损失等症状；在神经退行性疾病中，阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）患者中 NLRP3 表达升高，β- 淀粉样蛋白（Aβ）斑块和 α- 突触核蛋白聚集体可激活 NLRP3 炎症小体，抑制 NLRP3 可增强 α- 突触核蛋白寡聚体的清除；在代谢和炎症驱动的疾病中，痛风由尿酸单钠（MSU）晶体沉积触发 NLRP3 激活和 IL-1β 释放，心血管疾病（CVD）患者急性心肌梗死时血浆 NLRP3 和半胱天冬酶 - 1 水平升高，多种癌症如肺癌、前列腺癌、乳腺癌等中 NLRP3 表达失调，促进肿瘤生长和转移。
目前针对 NLRP3 炎症小体的治疗策略主要包括直接抑制 NLRP3 和靶向其下游细胞因子 IL-1β。直接抑制 NLRP3 的药物中，MCC950 是首个被鉴定的特异性抑制剂，通过结合 NLRP3 的 NACHT（核苷酸结合和寡聚化）结构域使其处于失活状态，但因肝毒性终止临床试验；格列本脲（Glyburide）是磺酰脲类药物，可抑制 NLRP3 炎症小体激活，但其高剂量会导致低血糖；RRx-001 通过共价结合 NLRP3 的 Cys409 阻断 NEK7 相互作用，在癌症治疗中展现潜力；ZYIL1、VTX2735 等在临床试验中对 CAPS 等疾病显示出改善症状和降低炎症生物标志物的效果。靶向 IL-1β 的药物如卡那单抗（Canakinumab）、瑞洛西普（Rilonacept）等，通过中和 IL-1β 或 IL-1α 减轻炎症，但不能直接阻止 NLRP3 激活。
近年来，基于结构生物学和药物化学的进展，新型 NLRP3 抑制剂不断涌现。NP3-562、NP3-146 等基于 MCC950 骨架优化，通过与 NACHT 结构域的关键氨基酸残基如 Arg578、Ala228 等相互作用增强结合亲和力和特异性；SN3-1 利用深度学习驱动分子设计，稳定 NLRP3 的抑制构象；TH5487 和 SU0268 通过抑制 DNA 修复酶 hOGG1，减少 oxDNA 的清除，同时直接结合 NLRP3 的 pyrin 结构域阻止其与 oxDNA 相互作用，为治疗提供新方向。
尽管 NLRP3 炎症小体靶向治疗取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。例如，现有抑制剂的选择性不足，NACHT 结构域的疏水性易导致脱靶效应；长期抑制 NLRP3 可能损害宿主防御功能，增加感染风险；炎症小体之间的串扰可能影响治疗效果。未来研究需进一步开发高选择性、低毒性的抑制剂，结合结构生物学和人工智能优化药物设计，并探索联合治疗策略，以实现更安全有效的炎症性疾病治疗。
