基于分位数工具变量(Quantile IV)的机器学习孟德尔随机化方法在硬化蛋白抑制安全性与疗效预测中的应用

为解决传统孟德尔随机化(MR)方法因强参数假设导致的估计偏差问题，研究人员开发了名为分位数工具变量(Quantile IV)的机器学习MR估计器。该创新方法通过弱化统计假设，成功实现了非线性/异质性因果效应估计，并在硬化蛋白(sclerostin)水平与骨密度、骨质疏松症及心血管结局的因果关联研究中取得突破性发现：遗传预测的硬化蛋白降低显著提升跟骨骨密度并降低骨质疏松风险，但对缺血性心血管疾病无显著影响。该研究为MR方法学发展提供了灵活可靠的新工具。

　　

这项研究突破性地将机器学习与孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)方法相结合，开发出名为分位数工具变量(Quantile IV)的新型因果推断框架。传统MR方法虽然能控制未测量混杂因素，但其依赖线性效应假设的局限性常导致估计偏差。Quantile IV通过弱化参数假设，不仅可捕捉非线性剂量反应关系，还能解析不同亚组的异质性因果效应。

研究团队将该方法应用于硬化蛋白(sclerostin)通路研究——这是骨质疏松治疗的重要靶点。通过分析大规模遗传数据发现：基因预测的循环硬化蛋白水平每降低1个标准差，跟骨骨矿物密度(bone mineral density, BMD)显著提升0.32标准差(P<10^-15)，同时使骨质疏松风险降低43%。值得注意的是，这种骨代谢改善效应并未伴随预期的心血管风险，为硬化蛋白抑制剂的临床安全性提供了遗传学证据。

作为方法学验证，研究还复现了低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与缺血性心脏病的经典关联。Quantile IV在此展现出超越传统MR方法的优势：既能识别高风险亚群，又可量化不同遗传背景下的效应异质性。这项研究为复杂性状的因果推断开辟了新途径，其方法论创新在药物靶点验证和精准医学领域具有广阔应用前景。