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宫颈癌（CCa）死亡率高且缺乏有效治疗靶点。研究人员聚焦 Kinesin 家族成员 C1（KIFC1），发现其在 CCa 中高表达并与预后不良相关。USP25 通过去泛素化稳定 KIFC1，后者调控 MYCBP。靶向 USP25/KIFC1/MYCBP 可抑制 CCa 恶性表型，为治疗提供新方向。
宫颈癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，尤其在发展中国家，其发病率和死亡率居高不下。尽管人乳头瘤病毒（HPV）疫苗和筛查手段降低了部分发病率，但晚期患者面临化疗耐药、复发和转移等难题，亟需深入探索分子机制以开发新疗法。在此背景下，福建医科大学附属福建省妇幼保健院等机构的研究人员针对驱动宫颈癌进展的关键分子展开研究，相关成果发表在《Cell Death and Disease》。
研究团队采用组织芯片、免疫组化（IHC）、CRISPR-Cas9 基因编辑、免疫印迹（WB）、免疫共沉淀（Co-IP）、质谱（IP-MS）、细胞增殖（CCK-8）、克隆形成、Transwell 迁移侵袭实验及裸鼠成瘤模型等技术，结合临床样本和公共数据库（如 TCGA、GEO）分析，系统揭示了 USP25/KIFC1/MYCBP 信号轴在宫颈癌中的作用。
KIFC1 在宫颈癌中高表达并预示不良预后
通过分析 TCGA 和 GEO 数据库，发现 KIFC1 mRNA 在宫颈癌组织中显著上调，免疫组化证实其蛋白在肿瘤细胞胞质和胞核中高表达。对 99 例患者的生存分析显示，KIFC1 核表达水平高的患者总生存期更短，提示其可作为预后标志物。
KIFC1 缺失抑制宫颈癌进展
在 HeLa 和 SiHa 细胞中敲除 KIFC1 后，细胞增殖、克隆形成能力显著下降，细胞周期阻滞于 G0/G1期，晚期凋亡率增加。代谢分析显示，KIFC1 缺失导致细胞内 ATP 生成和细胞外酸化率（ECAR）降低，糖酵解相关基因 GLUT1、HK2、LDH-A 表达下调。Transwell 实验证实细胞迁移和侵袭能力减弱，裸鼠成瘤实验显示肿瘤生长受限，Ki-67 表达降低。
USP25 通过去泛素化稳定 KIFC1
通过筛选 USP 家族去泛素化酶，发现 USP25 与 KIFC1 结合最强。敲低 USP25 导致 KIFC1 蛋白水平下降，而 USP25 过表达延长 KIFC1 半衰期。泛素化实验表明，USP25 缺失增加 KIFC1 泛素化修饰，证实其通过去泛素化维持 KIFC1 稳定性。抑制 USP25 后，细胞增殖、代谢和侵袭能力均受抑，裸鼠成瘤实验验证其体内抑癌作用。
KIFC1 通过调控 MYCBP 促进肿瘤进展
IP-MS 筛选出 KIFC1 互作蛋白 MYCBP，其在宫颈癌中高表达并与 c-MYC 结合促进肿瘤发生。敲低 MYCBP 抑制细胞增殖、周期进展和糖酵解，裸鼠成瘤体积减小。机制研究发现，USP25 缺失降低 KIFC1 和 MYCBP 蛋白水平，但不影响 mRNA 表达，而过表达 KIFC1 可恢复 MYCBP 水平，表明 USP25 通过 KIFC1 间接调控 MYCBP 稳定性。
信号轴的协同作用与治疗潜力
免疫共沉淀证实 USP25、KIFC1、MYCBP 三者互作，形成调控轴。体内实验显示，过表达 KIFC1 或 MYCBP 可逆转 USP25 缺失导致的肿瘤生长抑制。该研究首次揭示 USP25/KIFC1/MYCBP 轴通过调控细胞增殖、代谢和侵袭驱动宫颈癌进展，为靶向治疗提供了 KIFC1 这一关键靶点，有望突破现有治疗瓶颈，为患者带来新希望。研究结果不仅深化了对宫颈癌分子机制的理解，也为开发多靶点联合治疗策略奠定了基础。
