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肝细胞癌（HCC）发病率攀升，其与脂质代谢异常关联机制未明。本研究聚焦膜相关 RING-CH8（MARCH8），发现其通过靶向固醇调节元件结合蛋白 1（SREBP1）促进其泛素化降解，抑制脂肪酸从头合成关键酶表达，从而抑制 HCC 进展，为 HCC 治疗提供新方向。
肝细胞癌（HCC）作为全球高发的恶性肿瘤，其死亡率高、预后差，且与肥胖、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病密切相关。当前，尽管已有研究揭示 HCC 中存在异常的 “代谢重编程”，尤其是脂肪酸代谢的显著改变 —— 肿瘤细胞通过增强脂肪酸从头合成（de novo fatty acid synthesis）实现脂质蓄积，进而促进自身存活、转移并抵抗化疗，但这一过程的具体调控机制仍未完全明晰。寻找能够调控脂质代谢、抑制 HCC 进展的关键分子，成为破解 HCC 治疗困境的重要方向。
扬州大学附属苏北人民医院的研究团队针对这一科学问题展开深入探索，相关成果发表于《Cell Death and Disease》。该研究首次发现膜相关 RING-CH 结构域蛋白 8（membrane-associated RING-CH8，MARCH8）在 HCC 中扮演关键抑癌角色，其通过调控固醇调节元件结合蛋白 1（sterol regulatory element binding protein 1，SREBP1）的泛素化降解，抑制脂肪酸代谢通路，从而遏制肿瘤进展。这一发现为 HCC 的精准治疗提供了全新的分子靶点与理论依据。
研究人员采用多维度技术手段开展研究：首先基于 140 例 HCC 患者组织样本构建组织微阵列（TMA），结合免疫组化（IHC）、Western blot 等方法验证 MARCH8 的表达与临床预后的关联；通过 RNA 测序（RNA-seq）和非靶向代谢组学（untargeted metabolomics）筛选出 MARCH8 调控的脂质代谢相关基因与代谢物；利用慢病毒载体构建 MARCH8 过表达及敲低细胞模型，结合 Transwell 迁移侵袭实验、CCK-8 增殖实验等验证其对 HCC 细胞行为的影响；通过免疫共沉淀（co-IP）、质谱分析（mass spectrometry）及双分子荧光互补实验（BiFC）明确 MARCH8 与 SREBP1 的直接相互作用；借助裸鼠皮下移植瘤模型、原位肝肿瘤模型及肺转移模型，在体内验证 MARCH8 对肿瘤生长和转移的抑制作用。
研究结果
1. MARCH8 低表达与 HCC 患者不良预后相关
通过对临床样本的分析发现，HCC 肿瘤组织中 MARCH8 蛋白表达显著低于癌旁组织，且其低表达与肿瘤包膜完整性、分化程度、巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期等病理特征密切相关。 Kaplan-Meier 生存分析显示，MARCH8 高表达患者的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）显著延长，多因素 Cox 回归分析证实 MARCH8 是 HCC 独立预后因子。
2. MARCH8 抑制 HCC 细胞的侵袭与转移
体外实验表明，MARCH8 过表达显著抑制 Huh7 细胞的迁移、侵袭和增殖能力，而敲低 PLC 细胞中的 MARCH8 则增强这些恶性行为。体内裸鼠模型显示，MARCH8 过表达组的皮下肿瘤体积、重量及原位肝肿瘤荧光信号均显著低于对照组，且肺转移结节数量减少，证实其在体内对肿瘤进展的抑制作用。
3. MARCH8 通过调控脂肪酸代谢抑制脂质蓄积
RNA-seq 和代谢组学分析显示，MARCH8 过表达显著下调脂肪酸从头合成相关基因（如 ACC1、FASN、SCD1）的表达，并减少细胞内甘油三酯（TG）和脂肪酸（如油酸、棕榈酸）的含量。尼罗红（Nile Red）染色和油红 O（Oil Red O）染色进一步证实，MARCH8 抑制 HCC 细胞和肿瘤组织中的脂质滴形成。
4. MARCH8 作为 E3 泛素连接酶靶向降解 SREBP1
机制研究发现，MARCH8 通过其 TR2 结构域与 SREBP1 的 LC2 结构域直接结合，以 K48 位泛素化方式促进 SREBP1 的蛋白酶体降解，从而减少其核转位及下游靶基因（ACC1、FASN）的转录激活。染色质免疫沉淀（ChIP）实验证实，MARCH8 过表达降低 SREBP1 与 ACC1、FASN 启动子区域的结合能力。
5. MARCH8-SREBP1 轴的临床转化潜力
临床样本分析显示，MARCH8 与 SREBP1 的表达呈负相关，且同时检测两者表达可更精准预测患者预后。联合使用 SREBP1 抑制剂 Fatostatin 与 MARCH8 过表达，在裸鼠模型中显示出更强的肿瘤生长抑制效果，提示该轴可能成为 HCC 治疗的双重靶点。
结论与意义
本研究首次揭示 MARCH8 作为新型 E3 泛素连接酶，通过特异性降解 SREBP1 抑制脂肪酸从头合成，从而遏制 HCC 的进展。这一发现不仅阐明了 HCC 脂质代谢重编程的关键调控机制，还鉴定出 MARCH8-SREBP1 轴作为潜在预后标志物和治疗靶点的价值。未来针对 MARCH8 激活或 SREBP1 抑制的干预策略，有望为 HCC 患者提供更有效的精准治疗手段，尤其是对合并代谢异常的患者群体具有重要临床意义。此外，研究中涉及的多组学整合分析及体内外功能验证策略，为其他肿瘤代谢机制研究提供了方法论参考。
