原发性干燥综合征唾液腺微环境的时空免疫图谱解析：CD8+T细胞主导的炎症损伤机制

本研究通过成像质谱流式技术(IMC)结合单细胞转录组测序(scRNA-seq)，首次系统解析了原发性干燥综合征(pSS)患者唇腺(LSG)微环境中CD8+T细胞的空间分布与功能异质性。研究发现CD160+CD8+T细胞亚群为pSS特异性存在，通过分泌IFN-γ、GZMB等促炎因子驱动腺体上皮细胞损伤，揭示了CD8+T细胞分化轨迹与疾病活动的相关性，为靶向治疗提供了新思路。

　　

干燥综合征是一种以唾液腺和泪腺淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病，患者常因腺体功能受损而饱受口干、眼干困扰。尽管全球发病率达0.3%-3%，但当前诊断依赖主观症状和侵入性活检，治疗手段仅限于缓解症状。更棘手的是，约1/3患者会出现多系统损害，从皮肤病变到神经系统受累，而传统免疫抑制剂长期使用副作用显著。这种困境的核心在于对疾病微环境认知的局限——既往研究多采用低通量免疫组化，无法揭示免疫细胞与腺体上皮的时空互作网络。

浙江大学医学院附属第一医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表突破性成果，首次运用成像质谱流式技术(IMC)结合单细胞转录组测序，绘制了pSS唇腺的高维细胞图谱。研究纳入15例pSS患者和3例对照的唇腺活检样本，通过39标记抗体panel实现单细胞分辨率的空间蛋白组分析，同步整合GSE272409数据集进行scRNA-seq验证。

研究首先构建了pSS唇腺的12类细胞群落，发现上皮细胞占比最高但随疾病进展减少，而CD8⁺T细胞成为最突出的浸润T细胞亚群。通过密度梯度分析揭示，CD8⁺T细胞丰度与疾病活动度呈正相关，伴随IL-1β、MMP9等炎症标志物上调。空间互作分析显示，CD8⁺T细胞与内皮细胞、成纤维细胞的通讯强度显著增强，且主导了82%的差异配体-受体相互作用。单细胞聚类进一步鉴定出5个CD8⁺T亚群，其中CD160⁺亚群为pSS特有，而GZMK⁺效应记忆T细胞比例增加。动物实验证实，NOD/Ltj小鼠唾液腺中CD160⁺CD8⁺T细胞通过高表达IFN-γ、TNF-α等细胞因子直接损伤上皮细胞，体外共培养实验显示其可诱导上皮细胞凋亡率提升3.2倍。

研究创新性发现：1) CD160作为pSS特异性标志物，其表达与CD8⁺T细胞毒性和促炎功能正相关；2) 细胞邻域分析揭示免疫-基质互作模式从"相互作用"向"回避"转变的特征性病理改变；3) 治疗无应答患者呈现上皮细胞减少伴淋巴浸润增强的独特微环境。这些发现不仅解释了pSS腺体损伤的细胞机制，更指出CD160⁺CD8⁺T细胞可作为潜在治疗靶点。

该研究通过多组学整合策略，突破了传统技术无法同时获取空间信息与分子特征的局限，为理解pSS发病机制提供了全新视角。特别值得注意的是，CD8⁺T细胞与上皮细胞的"致命拥抱"或是驱动疾病进展的关键环节，这为开发特异性阻断CD160通路或调控T细胞分化的精准疗法奠定了理论基础。未来研究可进一步探索CD160⁺亚群的组织驻留特征及其与三级淋巴结构形成的关联，推动pSS从对症治疗向病因治疗的范式转变。