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【编辑推荐】为解析人类不同脑区发育调控机制，研究人员对孕 11-26 周胎儿 6 个脑区（PFC、V1、CB 等）开展高分辨率 3D 染色质结构研究，发现其时空动态调控脑区发育，鉴定 H3K27ac 标记超级增强子（SEs），关联数百个神经精神疾病 GWAS SNP 基因，为相关研究提供新资源。
大脑作为人体最复杂的器官，其不同区域的发育调控机制一直是生命科学领域的研究难点。目前，关于人类胎儿发育过程中不同脑区三维（3D）染色质结构的时空组织及其调控功能尚不明确。3D 染色质结构在基因表达调控、胚胎发育和疾病发生中起着关键作用，但此前研究主要集中于大脑皮层，其他功能脑区的高分辨率 3D 染色质结构图谱仍十分匮乏，这极大限制了人们对脑区特异性发育特征的理解。为填补这一空白，广州医科大学、中国科学院生物物理研究所等机构的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Cell Discovery》上，为揭示脑区发育的分子机制和神经精神疾病的病理基础提供了重要线索。
研究人员收集了孕 11-26 周（涵盖神经发生和突触发生阶段）胎儿的 6 个主要脑区，包括前额叶皮层（PFC）、初级视皮层（V1）、小脑（CB）、皮层下纹状体（CS）、丘脑（TL）和海马（HP）。通过原位 Hi-C 测序、RNA-seq、CTCF ChIP-seq 和 H3K27ac ChIP-seq 等技术，构建了这些脑区的高分辨率 3D 染色质结构图谱，并结合多组学分析探讨其调控功能。
一、六大脑区 3D 染色质结构图谱构建
研究人员对 30 个样本进行深度原位 Hi-C 测序，获得超过 330 亿条 reads，平均每个样本有 4.6 亿条有效 reads，数据重复性高。在 40-kb 分辨率下可观察到清晰的拓扑相关结构域（TADs），在 100-kb 分辨率下可见 A/B 区室，且与人类囊胚和胚胎干细胞（H1 ESCs）有明显差异，成功构建了六大脑区的时空 3D 染色质结构图谱。
二、A/B 区室动态与脑区功能关联
A/B 区室动态与基因表达调控密切相关。研究发现，约 31% 的区域在脑发育过程中存在 A/B 区室动态变化，B 到 A 区室转换的基因表达显著上调，反之则下调。以丘脑为例，SERPINE2 和 GRIA2 等基因在丘脑中呈 A 区室状态，富集于下丘脑发育和谷氨酸受体信号通路。前额叶皮层中，MEF2C 基因在后期呈 A 区室状态并高表达，与前脑发育和突触组装调控相关，表明 A/B 区室动态参与神经发育调控。
三、皮层分区 PFC 与 V1 的分化机制
尽管 PFC 和 V1 同属大脑皮层，但二者功能迥异。主成分分析（PCA）显示，早期（GW11/GW13/GW14）两者 3D 染色质结构相似，而从 GW16 期开始差异明显。CHESS 分析证实，GW16 期后两者差异染色质区域增多，而小脑与皮层区域的差异早在 GW11 期就已显现。PFC 中上调基因富集于神经前体细胞增殖调控，V1 中则富集于突触信号传递调控，表明 TAD 结构重排驱动了皮层分区的分化。
四、脑区和发育阶段特异性染色质环
研究共鉴定出超过 42.8 万个染色质环，多数位于 TAD 内。脑区特异性环在不同阶段富集于特定神经发育过程，如 GW13 期 PFC 特异性环关联前脑发育，GW16 期 V1 特异性环涉及树突发育。丘脑特异性环与 LHX9 基因（调控丘脑神经元发育）相关，端脑特异性环围绕 FOXG1 基因（参与皮层分区建立）。此外，早期特异性环富集于细胞周期调控，晚期则与 Wnt 信号通路负调控相关，显示染色质环在时空上精细调控脑发育。
五、超级增强子（SEs）的调控作用
H3K27ac 标记的 SEs 在脑区特异性基因表达中起关键作用。研究预测出数百个 SEs，如 PFC/V1 和小脑中的 MIR9-3HG 位点 SEs。SEs 介导的脑区特异性环与基因表达显著相关，如小脑 ZIC1/ZIC4 基因与 SEs 形成特异性环并高表达。SEs 之间存在长距离相互作用，且倾向于顺式作用，表明 SEs 通过复杂互作网络调控脑区特异性基因程序。
六、神经精神疾病相关基因鉴定
通过整合 3D 染色质结构与 GWAS 数据，研究鉴定出数百个与自闭症（ASD）、精神分裂症（SCZ）、阿尔茨海默病（AD）等神经精神疾病相关的 SNP 连锁基因。例如，SCZ 相关 SNP rs148885076 通过增强子 hs853 与 LINC00461 基因关联；AD、PD、ALS 等神经退行性疾病的 SNP 连锁基因分别富集于各自病理过程。神经发育障碍（如 ASD、SCZ）共享较多基因，而神经退行性疾病基因重叠较少，提示不同疾病的分子机制差异。
研究结论与意义
该研究首次绘制了人类胎儿多脑区高分辨率 3D 染色质结构图谱，揭示了 A/B 区室、TADs 和染色质环的时空动态对脑区发育的调控作用，鉴定了 SEs 和 GWAS SNP 连锁基因在脑区特异性发育和神经精神疾病中的关键角色。研究结果不仅为理解人类脑区分化的分子机制提供了新框架，也为神经精神疾病的病理研究和靶点挖掘提供了重要资源。尽管研究受限于组织样本的细胞异质性，但结合单细胞多组学技术的未来研究将进一步深化对脑发育和疾病的认识。
