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针对肺腺癌（LUAD）中 EGFR 信号通路异常激活及 TKI 耐药问题，研究人员探讨 DNAJC5 作用。发现 DNAJC5 高表达与预后差相关，其通过结合 EGFR 胞内域、增强内吞循环及与 AP2A1 互作促进肿瘤进展，为治疗提供新方向。
肺癌作为全球高发恶性肿瘤，其中肺腺癌（LUAD）占比约 50%，尽管靶向治疗和免疫治疗取得一定进展，但 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药问题显著，患者总体生存率仍低，亟需探索新治疗靶点及 EGFR 调控机制。南昌大学第一附属医院的研究人员开展了相关研究，发现 DNAJC5 在 LUAD 中起癌基因作用，其通过增强 EGFR 转运促进 LUAD 细胞增殖和迁移，该研究成果发表在《Communications Biology》。
研究主要关键技术方法包括：使用临床组织样本（232 对 LUAD 及癌旁组织、209 例患者样本）进行免疫组化（IHC）和 Western blot 分析；构建 DNAJC5 过表达及敲低细胞系（A549、H1299）；采用 CCK8、克隆形成、Transwell 实验检测细胞增殖和迁移能力；通过免疫共沉淀（Co-IP）、质谱（LC-MS/MS）验证蛋白互作；利用免疫荧光染色、生物素标记实验分析 EGFR 内吞和循环；建立裸鼠皮下移植瘤模型进行体内验证。
研究结果如下：
- DNAJC5 高表达与 LUAD 不良预后相关：Western blot 和 IHC 显示 LUAD 组织中 DNAJC5 蛋白水平显著高于癌旁组织，且高表达与患者总生存期（OS）、无病生存期（DFS）缩短及肿瘤低分化、转移相关（p<0.05）。
- DNAJC5 促进 LUAD 细胞增殖和迁移：体外实验表明，DNAJC5 过表达增强 A549 细胞增殖和迁移能力，敲低 DNAJC5 则抑制 H1299 细胞相应能力；体内裸鼠模型显示，DNAJC5 过表达促进肿瘤生长，敲低则抑制。
- DNAJC5 与 EGFR 直接互作：质谱及 Co-IP 证实 DNAJC5 与 EGFR 结合，其 “cys-string domain” 和 EGFR 胞内域（ICD）为结合关键区域，且与野生型及突变型 EGFR（如 L858R、T790M）均能结合。
- DNAJC5 增强 EGFR 信号活性：DNAJC5 过表达提高 EGFR 磷酸化水平，延长下游 AKT、ERK 信号激活；敲低则反之。
- DNAJC5 调控 EGFR 内吞和循环：免疫荧光及生物素标记实验显示，DNAJC5 促进 EGFR 与早期内体标记 EEA1 共定位，增强内吞和循环至细胞膜，减少降解。
- DNAJC5 通过 AP2A1 发挥作用：Co-IP 显示 DNAJC5 与 AP2 复合体成员（AP2A1、AP2M1、AP2S1）互作，增强 EGFR 与 AP2A1 结合；敲低 AP2A1 可减弱 DNAJC5 对 LUAD 细胞增殖和迁移的促进作用。
研究结论和讨论部分指出，DNAJC5 作为新型 EGFR 适配蛋白，通过增强 AP2A1 介导的 EGFR 内吞和循环，维持 EGFR 信号持续激活，驱动 LUAD 进展。其高表达与患者预后不良相关，提示 DNAJC5 可作为 LUAD 预后生物标志物及潜在治疗靶点。该研究为克服 EGFR-TKI 耐药、开发新治疗策略提供了理论依据，同时拓展了 DNAJC5 在肿瘤领域的功能研究，为 “J 结构域” 蛋白家族在癌症中的作用机制提供了新视角。
