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当前精神疾病药物开发停滞于已知机制。研究人员开展 GWAS 临床效用验证，测试 ADHD、BiP 等疾病治疗药物靶点是否富集 GWAS 结果。发现 SCZ、BiP 等疾病药物靶点富集 GWS 位点，为精神药物研发提供新方向。
在精神健康领域，精神疾病的治疗一直面临着严峻挑战。全球范围内，精神疾病导致超过 14% 的死亡和 10% 的健康寿命损失，然而，精神疾病药物开发却长期停滞在已知机制上。传统药物大多偶然发现，如治疗结核病的药物意外具有抗抑郁作用，这种 “撞大运” 式的研发模式难以满足临床需求。随着基因科学的发展，全基因组关联研究（GWAS）已识别出数百个与疾病病因相关的基因组显著位点（GWS），但如何将这些基因研究成果转化为临床治疗方案，尤其是针对特定精神疾病的药物开发，一直是未解之谜。
为了突破这一困境，来自美国华盛顿大学圣路易斯分校的研究人员开展了一项具有里程碑意义的研究，相关成果发表在《Communications Medicine》上。他们试图验证 GWAS 在精神药物开发中的临床效用，探索能否通过 GWAS 结果 “重新发现” 现有精神疾病治疗药物，为未来药物研发提供新方向。
研究人员采用药物集富集分析方法，针对注意力缺陷多动障碍（ADHD）、双相情感障碍（BiP）、广泛性焦虑障碍（GAD）、重度抑郁症（MDD）、创伤后应激障碍（PTSD）、精神分裂症（SCZ）、物质使用障碍（SUDs）和失眠（INSOM）等 8 种精神疾病，分析其治疗药物靶点是否富集于对应疾病的 GWAS 元分析结果中。研究使用的数据来自公开数据库，包括 Psychiatric Genomics Consortium 和 dbGAP 等，涵盖了数万至百万级样本量的 GWAS 汇总统计数据。药物靶点信息则通过《Stahl's Prescriber’s Guide》《Drug Gene Interaction Database》等权威资源确定，共涉及 1201 种药物。
关键技术方法
- 数据收集与筛选：获取 8 种精神疾病的 GWAS 汇总数据，要求至少包含 3 个独立 GWS 位点，并收集对应疾病的治疗药物及靶点信息。
- 药物集富集分析：通过逻辑回归模型，检验药物靶点基因中是否存在 GWS 位点，控制每个药物的靶点数量，计算优势比（OR）和 P 值。
- 多重验证与注释分析：采用置换检验、阴性对照分析（如糖尿病、帕金森病等非精神疾病），并结合功能注释（如 CADD 评分、regulomeDB 评分）和统计指标（如 SNP 效应大小、Z-score）评估富集结果的稳健性。
研究结果
- 靶点富集的疾病特异性：精神分裂症（SCZ）、双相情感障碍（BiP）、重度抑郁症（MDD）和物质使用障碍（SUDs）的治疗药物靶点基因显著富集于对应疾病的 GWS 位点（OR 值 2.78-27.63，P<1.15×10-3）。例如，SCZ 药物靶点涉及多巴胺受体（DRD2）、谷氨酸受体（GRM3、GRIN2A）等；MDD 靶点包括去甲肾上腺素再摄取相关基因（NRXN1、NCAM1）。而 ADHD、PTSD、GAD 和失眠的药物靶点未显示富集。
- 富集驱动因素：富集主要由药物靶点基因内存在 GWS 位点（即邻近匹配）驱动。除最大 SNP 效应大小加权外，其他功能或统计注释（如 eQTL、染色质环、CADD 评分等）未能进一步提升富集效果。
- 样本量与富集准确性：近年更大样本量的 GWAS 数据显著提高了富集结果的显著性，提示样本规模对基因研究转化的重要性。
- 跨疾病共性与特异性：部分靶点如 DRD2 在 SCZ、MDD 和 SUDs 中共享，反映了精神疾病的遗传共通性；而 HTR6、CHRNB2 等靶点则具有疾病特异性。
结论与意义
这项研究首次证明，精神分裂症、双相情感障碍等部分精神疾病的现有治疗药物靶点确实富集于 GWAS 结果，验证了 GWAS 在精神药物开发中的临床价值。研究结果表明，GWAS 可作为一种高效工具，用于优先筛选现有药物进行再利用研究，例如通过 GWAS 信号识别 SUDs 中 PDE4B 靶点，进而发现潜在治疗药物 ibudilast。此外，研究还揭示了药物脱靶效应（如 SCZ 中谷氨酸受体 GRIN2A）的遗传基础，为开发多靶点药物提供了新思路。
尽管研究存在样本多样性不足、依赖 GWAS 常见变异等局限性，但其建立的分析框架为精神药物研发开辟了新路径。未来，结合更大规模、更具多样性的 GWAS 数据，以及多组学整合分析，有望加速突破精神疾病治疗瓶颈，为全球数以亿计的精神疾病患者带来福音。
