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为探究黑色素瘤转移早期机制，研究人员分析 492 例患者前哨淋巴结，发现 MCSP?黑色素细胞是转移起始细胞（MFCs）。其经 IFN-γ 刺激分化为神经嵴样表型，分泌含 CD155 和 CD276 的小细胞外囊泡（sEVs）抑制 CD8? T 细胞。该研究为早期防治提供新方向。
黑色素瘤作为一种恶性程度极高的皮肤肿瘤，其转移机制一直是困扰医学界的难题。尽管免疫治疗已取得一定进展，但仍有超过 40% 的转移性患者因病情恶化死亡。早期转移的隐匿性更是让许多患者在确诊时已出现微转移，例如近 50% 的黑色素瘤（包括厚度≤1 mm 的 T1 期肿瘤）在诊断时已发生区域或远处扩散。然而，转移起始细胞（MFCs）的特性及其驱动转移的分子机制长期以来并不明确，传统的癌症干细胞（CSC）理论在黑色素瘤中的适用性也存在争议，这使得早期精准诊断和干预成为治疗瓶颈。
为破解这些难题，德国雷根斯堡大学（University of Regensburg）的研究团队开展了一项深入研究，相关成果发表在《Nature Cancer》。他们聚焦黑色素瘤早期转移的关键节点，通过分析 492 例 I–III 期黑色素瘤患者的前哨淋巴结（SLN）活检样本，旨在识别最早可检测到的播散性癌细胞（DCCs），并揭示其在转移定植中的动态变化和免疫逃逸机制。研究发现，MCSP?黑色素细胞是关键的转移起始细胞，其通过表型可塑性和免疫抑制策略推动转移进程，为黑色素瘤的早期防治提供了全新视角。
研究人员采用显微操作辅助分离稀有 DCCs，结合单细胞 mRNA 和 DNA 测序、免疫荧光成像共检测及生存分析等技术。样本队列包括黑色素瘤患者的 SLN 和区域淋巴结，以及非黑色素瘤患者的皮肤引流淋巴结作为对照，确保了研究的严谨性。
MCSP?细胞作为黑色素瘤 DCCs 的特异性标记
通过定量免疫细胞化学（IC）检测发现，MCSP?细胞在 SLN 中表现出两种形态：直径约 20 μm 的大细胞和 10 μm 的小细胞。大细胞高度表达黑色素瘤转录本（MTs，如 PMEL、DCT、MLANA），且携带拷贝数变异（CNAs），证实其恶性起源；小细胞中仅 9% 为 MT?，其余多为 CD45?淋巴细胞或未知非黑色素谱系细胞。生存分析显示，MCSP?MT?细胞是独立于传统临床指标（如 Breslow 厚度、溃疡状态）的强预后因子，其存在显著缩短患者无进展生存期（PFS）、黑色素瘤特异性生存期（MSS）和总生存期（OS）。
转移定植中的表型动态转换
单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）揭示，MCSP?MT?细胞在转移定植过程中经历表型转换：早期以短暂表型为主，在 IFN-γ 刺激下（由 CD8? T 细胞分泌），分化为神经嵴（NC）样表型，并伴随小细胞外囊泡（sEVs）分泌增加。伪时间分析显示，表型转换轨迹从早期短暂细胞经 NC 样中间态，向晚期短暂、未分化或黑素细胞表型过渡。NC 样细胞富集干扰素应答和抗原呈递通路，与免疫细胞互作密切相关。
sEVs 介导的免疫抑制机制
功能实验表明，IFN-γ 诱导的 NC 样细胞分泌的 sEVs（直径 108-120 nm）可抑制 CD8? T 细胞增殖及 IFNγ、颗粒酶 B（GZMB）分泌，降低其抗原特异性杀伤能力。蛋白质组学和 western blot 证实，sEVs 表面携带免疫调节蛋白 CD155 和 CD276，而非常见的 PD-L1（CD274）。阻断 CD155-TIGIT 相互作用或敲除 CD155/CD276 可逆转 sEVs 的抑制效应，揭示其关键作用。临床样本分析显示，CD8? T 细胞表面 CD226/TIGIT 比率与 DCC 密度呈负相关，进一步印证了 CD155 介导的免疫逃逸在早期转移中的重要性。
研究结论与意义
该研究首次系统揭示了 MCSP?细胞作为黑色素瘤转移起始细胞的关键作用，其通过 IFN-γ 驱动的表型可塑性和 sEVs 介导的免疫抑制，在转移定植早期建立免疫逃逸微环境。这一发现修正了传统 CSC 理论，强调动态表型转换而非静态干细胞层级在转移中的核心地位。靶向 MCSP?细胞或其分泌的 sEVs（如阻断 CD155/CD276 通路）有望成为黑色素瘤早期干预的新策略，尤其为免疫治疗抵抗患者提供了联合治疗方向。此外，研究建立的单细胞多组学技术平台，为解析其他癌症的早期转移机制提供了重要方法学参考。未来研究可进一步探索 MCSP 在其他器官转移中的普遍性，以及 sEVs 作为液体活检标志物的临床潜力。
